阿司匹林的研究进展及发展前景.doc

1、1 阿司匹林的简介1.1名称中文名称：阿斯匹林(解热镇痛药)阿司匹林(退热药) 中文别名：醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等英文名称：Aspirin英文简写：ASR化学名称：2-(乙酰氧基)苯甲酸，2-ethanoylhydroxybenzoic acid分子结构式为：C9H8O4分子相对质量：180.161.2药品简介阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介

2、绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2 ( TXA2 )生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。1.3药物药理1.3.1药物效力动力学 镇痛作用：主要是通过抑制前列腺素及其他能使痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药。但不能排除中枢镇痛(可能作用于下视丘)的可能性； 消炎作用；可能由于本品作用于炎症组织，通过抑制

3、前列腺素或其他能引起炎性反应的物质（如组胺）的合成而起消炎作用，抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等也可能与其有关； 解热作用：可能通过作用于下视丘体温调节中枢引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗、使散热增加而起解热作用；抗风湿作用：本品抗风湿的机制，除解热、镇痛作用外，主要在于消炎作用； 对血小板聚集的抑制作用：是通过抑制血小板的前列腺素环氧酶( prostaglandin cyclooxygenase)、从而防止血栓烷A2的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。 1.3.2 药物代谢动力学 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率与溶度、胃肠道pH有关。食物可

4、降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔、脑脊液中。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不良及妊娠时给合率也低。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸结合物, 小部分氧化为龙胆酸(gentisic acid)。一次服药后12 小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为2550g/ml；抗内湿、消炎时为150300g/ml。本品大部分以结合的代谢物、小部分以游离的水杨酸从肾脏排泄；服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄量增多。尿的pH对排泄速

5、度有影响, 在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。2 阿司匹林药理作用的研究进展阿司匹林，又名乙酰水杨酸，是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药, 有较强的抗炎抗风湿作用，并有促进尿酸排泄和抗血小板凝集作用，临床用于头痛、风湿热、风湿性关节炎、痛风症和心脑血管疾病，预防短暂性脑缺血、中风、缺血性心脏病等，预防心肌栓塞、减少心律失常的发病率和死亡率。由于本药用途广泛，新的药理作用不断被发现，临床应用范围也在逐渐扩大。2.1阿司匹林的传统药理作用2.1.1解热镇痛 药理作用温和而确实，用于感冒发热、头痛、神经痛、肌肉痛、痛经。2.1.2消炎抗风湿 用于控制急性风湿热的疗效迅速

6、而确实，也可用于鉴别诊断。为风湿性关节炎及类风湿性关节炎、风湿热的首选药物。但由于抗风湿治疗剂量大，易引起胃溃疡和胃出血。长期用药对肝、肾都有损害，但损害是可逆的，停药后可恢复。2.1.3 防止血栓形成及预防血栓栓塞疾病(WTE) 小剂量阿司匹林能抑制血小板聚集，预防血管内血栓形成。因此，可作为治疗脑血栓及预防心肌梗塞发生的常规治疗药物。大剂量水杨酸盐能增加心排出量，由于水和盐潴留而增加血容量，因而治疗风湿热心肌炎和心力衰竭的风湿性心肌炎患者应避免使用。阿司匹林预防血栓栓塞疾病(WTE)，主要是通过不可逆性的抑制Cox2 及抑制血栓素A2 ( TXA2 ) 的合成，达到抗凝的目的，从而防止血栓

7、栓塞的形成。2.2 阿司匹林药理作用的新研究随着基础和临床研究的发展，近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率以及其他一些作用, 并认为这些作用都与抑制环氧化酶2 (cyclooxygenase , Cox2 ) 的活性及抑制血栓素A2 ( TXA2 ) 有关1。2.2.1阿司匹林在冠脉搭桥手术中的应用阿司匹林是治疗冠心病的主要药物，在临床上得到广泛应用。阿司匹林用作冠脉搭桥手术的患者，也取得了良好的效果。其主要通过抑制动脉管壁上脂肪类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。与安慰剂相比，不论是手术前还是手术后服用阿司匹林都能降低大隐静脉桥血管堵塞的发生，其剂量范围为100975mgd

8、-12。Srmivasan 等的研究认为术前服用阿司匹林不会增加术后出血，与不服用者相比，没有显著差别。因为服用阿司匹林的患者，其血小板功能在新的血小板释放后就恢复正常。对阿司匹林敏感的高危患者，减少失血量的最佳方法是联合多种治疗，包括使用止血药(如抑肽酶)，术中血液保留技术等，或术前减少阿司匹林的用量，每天服用75150mg 或者停用。2.2.2抗大鼠脑缺血再灌注损伤细胞凋亡的作用脑缺血再灌注损伤(CIRI) 导致的迟发神经元损伤，严重影响患者的预后和功能恢复，其机制尚不明。研究表明，CIRI 主要与氧化应急、炎症反应及细胞凋亡等有关。阿司匹林不仅有抗血栓作用，还有直接的神经保护作用。邱丽颖

9、等3用线栓法制作局部脑缺血2h，再灌注24h 模型，观察阿司匹林6mgkg -1对正常神经元密度、凋亡细胞数目及bcl22 和bax 基因蛋白的影响。以TUNEL 法检测细胞凋亡，免疫组化法检测bcl22 和bax 基因蛋白。结果显示，阿司匹林在CIRI 时，通过提高bcl22 、降低bax 基因蛋白的表达，提高bcl22/ bax比值而发挥抗凋亡效应，从而起到神经保护作用。2.2.3对卡托普利降低血压及改善胰岛素抵抗的影响高血压并发胰岛素抵抗( ISR) 甚为常见。高血压的治疗除应用肾素2血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 等降压药外, 往往联用阿司匹林。ACEI通过抑制缓激肽的降解使其浓度

10、增高, 增高的缓激肽通过激活2 受体导致内源性血管舒张因子前列腺环素( PGI2 ) 、一氧化氮(NO) 和内皮源性超极化因子( EDHF) 的释放。PGI2 扩张血管、降低血压、改善局部微循环,从而促进骨骼肌摄取葡萄糖。阿司匹林通过抑制Cox22 而抑制PGI2 形成。潘海燕等4发现卡托普利与小剂量阿司匹林(75mgd-1 ) 联用, 对伴空腹胰岛素增高轻中度高血压患者降压作用无明显影响, 但与每天300mg 阿司匹林联用则其降压作用明显减弱，这可能与300mgd-1 阿司匹林阻断了血管内皮PGI2 的生成有关。2.2.4 改善原发性高血压患者血管内皮功能原发性高血压( EH) 患者常有内皮

11、功能受损,使血管逐渐向粥样硬化发展，因此，抗高血压治疗不仅要使血压恢复正常，更重要的是恢复内皮功能。翟桂兰等5在常规降压治疗基础上加用阿司匹林片100mgd-1 。治疗4 周后，与对照组比较,血压值差异无统计学意义，但治疗组下降更显著，升高更显著。结果提示，小剂量阿司匹林明显改善患者血管内皮功能。故在治疗高血压病时，常加用阿司匹林，以增强疗效。2.2.5诱导肺腺癌细胞株SPCA21 凋亡朱慧明等6用MTT 法测定细胞存活率, 流式细胞仪测定细胞周期时相分布, 瑞氏染色、Hoechest/ PI 双染、扫描电镜观察细胞表面形态改变、琼脂糖电泳法观察细胞凋亡，发现110 1215mmol L-1

12、阿司匹林作用SPCA21 细胞24 、48 、72h 后, 可抑制细胞的生长, 呈剂量、时间依赖关系。阿司匹林作用SPCA21 细胞48h 可使G1 细胞期比例明显升高,呈剂量、时间依赖关系。说明阿司匹林可抑制SPCA21 细胞DNA 合成和有丝分裂, 将细胞阻滞在DNA 合成前期, 并可诱导SPCA21 凋亡。SPCA21 细胞随阿司匹林浓度的增加, 时间的延长, 细胞间隙增大, 细胞变小、变圆、染色质边集, 细胞核固缩, 甚至碎裂, 胞膜皱折, 出芽出泡, 有的还有凋亡小体出现。临床上也观察使用阿斯匹林的到患者症状改善。3 阿司匹林的合成阿司匹林化学名为乙酰水杨酸，长期以来，阿司匹林的生产

13、方法是用水杨酸和乙酸酐反应制得成品，一般用酸作催化剂。2002年，目前有科研人员在Syn Lett以及 Trahedron Letters等学术刊物上撰文提，单质碘在酯化反应和缩醛反应中具有较高的催化活性，且反应条件温和。以此为理论基础，近来，我国科研人员利用碘为催化剂进行阿司匹林合成的研究，并取得了一定成果。2008年5月，原方圆等人在精细与专用化学品杂志第10期上发表了“碘催化合成乙酰水杨酸”的学术论文。详细阐述了以单质碘为催化剂合成阿司匹林的方法：取一定量的水杨酸于容器中，加入一定量的乙酸酐和催化剂碘，加热并进行搅拌。经一段时间后，停止反应，缓慢冷却至室温。待有结晶析出后，再用冰水冷却，

14、直至大量固体析 出得产品粗品再经精制得成品。文章还总结该合成反应的最佳条件为：水杨酸：乙酸酐：碘的物质的量比为l：2：00039，反应时间约为30分钟，反应温度8085，产品收率达85.9。文章提到，该催化剂催化效果好，用量小(仅为反应物总投料量的0.29)，酐醇比小，产率高，且后处理简单，不污染环境，该工艺操作简单，产品质量好，适于工业化生产。面对阿司匹林的一些缺点，从催化剂和合成技术两个方面对阿司匹林生产工艺的改进作简要综述。3.1 催化剂改进研究传统的合成阿司匹林的催化剂为浓硫酸，它存在如下缺点。1)收率较低(657O)，腐蚀设备，有排酸污染。2)操作条件要求严格。浓硫酸具有强氧化性，反

15、应要严格控制其加入速度和搅拌速度，否则会导致反应物碳化。3)粗产品干燥时，由于硫酸分离不完全而导致部分产品氧化，引起产品成色不好。4)产品不能加热干燥，否则产品中残余的浓硫酸会催化乙酰水杨酸水解成水杨酸。因而寻找一类新的催化活性高、环保型的催化剂来代替质子酸催化合成乙酰水杨酸已成为人们研究的新课题。综合文献分析可知，改进后的催化剂大体可分为酸性催化剂、碱性催化剂和其他类型催化剂。表1 改进后的催化剂比较催化剂分类合成机理具体催化剂优点不足酸性催化剂在酸作用下，乙酸酐中羰基碳原子的正电性增强，使乙酸酐中酰基容易向羟基转移形成酯基，即完成乙酰水杨酸的合成路易斯酸、固体酸、有机酸、酸性无机盐、酸性膨

16、润土、酸性无机盐等消除了环境污染，产品质量较好收率中等碱性催化剂碱性化合物能与水杨酸反应、能破坏水杨酸分子内氢键、活化水杨酸的羟基强碱、弱碱和弱酸强碱盐催化活性高，反应安全，后处理简单，产品中过敏性物质含量减少且产品收率高，如吡啶催化较易吸水形成共沸物，使反应温度较难控制，且反应中产生难闻的气味其他类型催化剂维生素C维生素C是一种内酯类化合物，分子中有一双烯醇结构，呈酸性和还原性，对酯化反应有一定的催化作用，催化效率与温度有关。反应速度快，操作简单，催化剂无需回收，反应条件温和，不腐蚀仪器设备，对环境无污染。维生素c价廉易得三氯稀土三氯稀土是一种简单、便宜和易得的Lewis酸具有可溶性强、可回

17、收再使用、对设备腐蚀轻、无污染等优点，价格较贵3.2 合成新技术的应用合成阿司匹林经典的化学反应的反应速度较慢，易产生副反应，经常对反应设备有腐蚀。近年来，一些新的合成技术如微波辐射技术以其快速、无溶剂、绿色化等独特的优势受到人们的重视。新技术方法及优缺点比较如下表：表2 各种催化剂优缺点的比较催化剂原理较传统工艺的优点不足微波辐射分子筛催化利用微波炉加热化学物质进行反应具有用量少、催化效率高、反应条件温和、产物易分离等特点，反应充分后可回收活化再利用，不会对环境造成污染，具有较大的工业应用价值，催化剂价格低廉、易得、比表面积大、催化活性高。分子筛催化剂在回收利用时需在沸炉中高温活化，耗能，会

18、使反应体系的温度过高，形成黄色油状物，给分离带来困难，且收率大大降低乙酸钠为催化剂弱碱乙酸钠作催化剂比浓硫酸作为催化剂合成阿司匹林有更高的收率，反应重现性好。反应温度低，结晶易析出，产品纯度高，容易操作，产率高，减少了实验前试剂预处理的麻烦。乙酸酐量控制不当，会使产率下降。酸活化膨润土催化膨润土具备二维通道和大孔分子筛的性质被用作催化剂载体或用有关试剂处理成固体催化剂使用。反应时间短，产物收率高反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便，催化剂可反复使用，成本低。酸活化膨润土制备需要一个过程。对甲苯磺酸催化对甲苯磺酸具有催化活性高，选择性好，操作方便，污染少等显著优点反应时间短，产率高，

19、反应条件温和，便于操作，污染少。制备过程较为复杂，需要专用设备。草酸催化草酸是有机二元酸，酸性较强，用其来催化酯化反应，效果理想具有不腐蚀设备、不氧化反应物、催化剂用量少、产品易提纯等特点，产品质量好。温度太低或太高都不利于反应的进行，温度高时可能副反应多，或部分阿司匹林分解柠檬酸催化柠檬酸是有机酸，具有酸性和还原性，能溶于水和有机物中。具有不腐蚀设备，不氧化反应物，催化剂用量少，易提纯、产品收率高等优点，适合工业化生产。室温离子液体作催化剂具有液态范围宽、溶解范围广、蒸气压为零、稳定性好、酸碱性可调、产品易分离和可循环利用等一系列独特性质反应速度较快,反应条件温和,操作简单,不腐蚀仪器设备,

20、对环境无污染,而且产物与离子液体不互溶,易于分离，离子液体可以回收重复使用并且重复使用性能较好。乙酸酐量控制不当都会使收率下降研究其合成新技术和新方法对进一步完善其生产工艺、降低生产成本有着重要的现实意义。阿司匹林生产的高效化、绿色化是其发展的最终目标。4 阿司匹林应用的研究进展4.1 防治心脑血管病：阿司匹林仍无药可及有研究表明，心脑血管疾病正在呈上升趋势。对此，解放军总医院心内科李小鹰教授指出，在心脑血管疾病的药物预防措施中，阿司匹林在一级和二级预防中均显示出卓越的作用，可以降低心肌梗死、发病以及死亡的风险，是防治心脑血管疾病的基石。专家认为，阿司匹林是冠心病二级预防中最重要的药物或标准治

21、疗之一，目前尚无其他抗血小板药物总体优于阿司匹林，而且阿司匹林长期治疗的获益也远大于风险。因此，美国ACCAHA建议，阿司匹林应该常规用于所有没有禁忌症的急性和慢性缺血性心脏病的患者，无论其有无明显症状。即便没有症状，阿司匹林也推荐用于既往有心梗病史的患者。4.2 解热镇痛在众多解热镇痛药之中阿司匹林使用方便，安全有效，与较新的止痛药相比较疗效相当。阿司匹林作为解热镇痛药服用时最大的缺点是呈酸性，对胃粘膜有刺激作用。因此近年来市场上开发了多种抵消这种副作用的制剂。如阿司匹林肠溶片、阿司匹林铝、阿司匹林钙等。还有阿司匹林和解酸剂组成的复方制剂等。日本市场上阿司匹林加解酸剂的复方制剂(主要成份为阿

22、司匹林和甘氨酸铝)很受欢迎。4.3 能降低妇女患肺癌的危险性一项新研究显示，妇女定期服用阿司匹林能使肺癌的发病率大大降低。美国纽约大学医学院的研究员用问卷调查了14275名妇女在19851991年间服用阿司匹林的情况，并把81名患上了肺癌的妇女和808名身体健康，没有患上肺癌的妇女的数据进行比较。在排除吸烟对肺癌发病率的影响后，研究员发现，定期服用阿司匹林的妇女得肺癌的机率较低。每周至少服用3次阿司匹林，坚持6个月以上，肺癌的发病危险性可以降低三成。阿司匹林对降低非小细胞性肺癌发病效果更为明显，可以降低5O以上。研究员指出，阿司匹林能通过多种途径减少感染的发生，并诱导异常细胞(如癌变细胞)的”

23、自杀”死亡，可能在阿司匹林的抗癌效果上起作用。但是定期服用阿司匹林有时也会出现一系列的副反应，如胃肠道出血、中风等，因此，在大力提倡服用阿司匹林预防肺癌之前，一定要全面、深入地研究清楚阿司匹林的整个药理过程。4.4 降压西班牙的研究员发现，晚上睡觉前服用阿司匹林，能起到降血压的作用。研究员把109名患有中度血压的病人分成两组，一组病人每天晚上在睡觉前服用阿司匹林，另一组病人则在白天任何时间服用该药。研究结果显示，晚上睡觉前服用阿司匹林的降压效果更佳，病人的收缩压平均下降7.0 mm Hg，舒张压平均下降4.8 mm Hg。4.5 预防心脏病新的研究表明：低剂量的阿司匹林具有强大的预防心脏病和中

24、风的效果。意大利的研究人员对4500名年龄在5O岁以上的中老年人做了调查，他们发现：每天服用一片阿司匹林，可以将心脏病和中风的死亡率减少近半。这项研究结果发表在柳叶刀杂志上。被调查的人至少有一项心血管病的危险因素，包括高血压、糖尿病或肥胖。实验发现阿司匹林有明显的疗效，除了能减少致命疾病的发病率外，还可以降低非致命疾病如心脏病、中风、胸痛及其他心血管病的发病率。出血性并发症虽然较少发生，但在服用阿司匹林组最常见。以往许多研究表明，低剂量阿司匹林可以稀释血液、保护心脏血管。柳叶刀上的评论认为，结合以前的研究结果，该发现为医生们建议使用小剂量的阿司匹林来预防心脏病及中风提供了有力的证据。5 阿司匹

25、林抵抗的研究进展临床研究和长期随访时发现长期口服阿司匹林治疗后, 有一部分心脑血管疾病患者发生血栓栓塞事件, 加大治疗剂量, 不仅未能达到治疗及预防目的, 而且不良反应增加, 这种现象称为“阿司匹林抵抗”7。5.1 阿司匹林抵抗（AR）的定义目前比较公认的1998 年Patrono 等8在Chest 杂志上撰文给AR 的定义,有3 方面: (1)用ASR 作为心脑血管病的二级预防,未能减少栓塞及其他缺血事件的发生；(2) 服用ASR 者体外试验中血小板聚集功能未受抑制；(3) 出血时间未延长。可以发现,AR 目前主要倾向于从多种反映血小板功能的实验室指标检查与临床再发血栓事件情况2 个方面来定

26、义AR ,分别称为生化AR 与临床AR。5.2 阿司匹林抵抗主要的发生机制阿司匹林主要通过对环加氧酶-1 (cyclooxygenase-1，COX-1，PGH2合成酶-1) 及环加氧酶-2 (cyclooxygenase-2，COX-2，PGH2合成酶-2) 活性中心的丝氨酸残基进行不可逆的乙酰化装饰而灭活COX-1 和COX-2，从而阻断AA生成前列腺素H（PGH），减少TXA2的生成，最终抑制血小板聚集。可见，COX 在阿司匹林发挥药效过程中起了关键作用；AR 的发生机制也与COX-1、COX-2 有密切联系。5.2.1 COX-2 的作用体内存在2 种类型的环氧化酶，即C O X -

27、1 和C O X - 2。前者以恒定的浓度存在于血小板内，可被阿司匹林不可逆抑制；而后者以不同的浓度存在于单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞和血小板中，能被细胞因子所诱导表达。COX-2 结构类似于COX-1，可将花生四烯酸转化为前列腺素H,进而生成TXA-2，在炎症和细胞生长方面起重要作用。但阿司匹林对COX-2 的抑制作用远低于C O X - 1 ，正常情况下血小板和单核细胞、血管内皮、平滑肌细胞无C O X - 1 的表达，但在炎症等因子刺激下血管内皮细胞、单核细胞和血小板均可表达C O X - 2 。研究显示动脉粥样硬化块中的单核细胞在炎症刺激下COX-2 的表达可增加1020 倍，且能不

28、断地合成TXA2，COX-2 的表达增加可能参与了缺血性心脏病患者的阿司匹林抵抗。5.2.2 COX-1 单核苷酸多态性或基因突变单核苷酸多态性是表型改变的决定因素之一。Macchi等认为，COX-1 单核苷酸多态性主要在530位丝氨酸或120位精氨酸，可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础。也有学者认为, 阿司匹林抵抗者可能存在COX-1 基因突变, 但目前尚未证实这种突变的存在。5.3 阿司匹林抵抗其他的发生机制5.3.1 血小板膜糖蛋白（GP）a 807C/T 多态性有研究表明9，血小板膜GP a/a 分子数目与GPa 基因807C/T二态性显著相关；T 等位基因的纯合子(TT)和杂

29、合子(TC)表达高水平GPa/a 分子，而C 等位基因的纯合子(CC)表达低水平的GPa/a 分子。Homoncik 等研究了阿司匹林药效动力学与血小板功能间的关系， 结果发现血小板表面GPa/a 分子表达水平最高的患者表现出的CEPI-CT (胶原/肾上腺素诱导的凝血时间)最短，由此推断，GPa/a 密度可同时影响基础凝血时间和阿司匹林诱导的凝血时间，从而形成AR。5.3.2 儿茶酚胺水平增加长期运动可以通过提高V 因子水平及血小板活性而影响凝血功能。该类患者经过阿司匹林治疗后可以被阿司匹林抑制血小板聚集, 但血小板可被应激时的儿茶酚胺所激活增加, 故过度的体育运动及其他长期应激的情况下,

30、儿茶酚胺水平增加可能会导致阿司匹林抵抗。5.3.3 药物之间的相互作用其他非甾体消炎药与阿司匹林联合应用可竞争性的阻碍阿司匹林进入Ser-530,抑制其乙酞化反应,从而抑制小剂量阿司匹林抑制血小板聚集的能力, 因此非甾体消炎药可能削弱了阿司匹林对心脑血管的保护作用。5.3.4 用药剂量与阿司匹林抵抗的关系尽管低剂量阿司匹林能够完全抑制C O X - 1 ,但某些患者可能需要更高的剂量才能达到所需要的抗血小板效果。Helgason 等研究表明,对低剂量阿司匹林(75150mg)只有部分反应的28 例脑卒中患者,将阿司匹林剂量增加到1300mg,其中25 例患者的血小板聚集反应被完全抑制, 表明阿

31、司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量依赖性,但仍有8%(3/28)的患者表现为阿司匹林抵抗。较高剂量阿司匹林能否避免阿司匹林抵抗问题一直存在争议。5.4 关于阿司匹林抵抗治疗的研究由于AR 的存在及对心脑血管疾病的不良影响,国内外已开始研究解决AR 的方法,但疗效还不是很理想,具体研究有: (1) 选择合适的剂量 (2) 避免药物之间的相互作用:Fitzgerald10指出,同时服用某些药物也可能影响ASR 的疗效,例如非甾体抗炎药可能会竞争性抑制ASR 的作用,故服用ASR 者应避免同时使用非甾体类抗炎药；(3) 使用其它的抗血小板制剂:血小板ADP 受体拮抗剂氯吡格雷是一个选择。GP bP

32、 a 受体拮抗剂也是一个选择,其抗血小板作用肯定,但其出血风险较高,价格也比较贵,长期应用受限。(4) 血小板TXA2 受体拮抗剂可能也是一种十分重要的治疗手段。我国有着悠久的中医文化及丰富的中医药资源,在防治心脑血管疾病方面也积累了不少的经验,其中也有人尝试利用中药来减少AR 的问题,张妍等11研究了通心络来治疗AR ,结果是有效的。我国还有另外一种传统中药复方丹参滴丸(compound danshen droppingpills ,CDDP) ,它是唯一在世界范围内通过FDA 的治疗心血管疾病的中草药制剂,被国家列为临床急救必备药之一。CDDP 主要由丹参、三七、冰片组成。其起效快、副作用

33、小及生物利用度高。经药理、药效学的多项研究证实,CDDP 具有扩张冠脉动脉血管、增加冠状动脉血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能。其对血小板的作用为降低血浆颗粒膜蛋白2140 水平,抑制血小板活化。张敏州等12归纳了22 篇关于CDDP 治疗稳定型心绞痛的文献显示:CDDP 在减少心绞痛发作和改善缺血性心电图方面作用明显。6 市场前景6.1 国外市场发展稳定20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60，其中13用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额

34、的2527，扑热息痛占45左右，布洛芬占2325，其他解热镇痛药占5左右。 据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.91.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。6.2 国内市场前景光明长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在3000t左右徘徊，仅占世界消费量的7，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中

35、老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。 近年来，由于美国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。7 个人建议对于AR，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。在研究AR及临床防治AR时，应在考虑其复杂性和差别性上，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治

36、疗策略。比如，我们可根据影响因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中AR产生的机理，相应地揭示其可能的群体特征。目前，关于AR的研究还不够全面，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药，针对不同的群体进行AR的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。结论本文综述了阿司匹林的研究进展及发展前景。从不同角度全面的对阿司匹林进行了研究。主要有如下几方面的内容：1. 在药理作用方面，由传统的解热镇痛、消炎抗风湿、抗血栓的形成，扩展到治疗冠心病、高血压、抑制肿瘤的发生等新的药理作用。2. 在合成方面，由传统的以浓硫酸为催化剂合成乙酰水杨酸，到应用新的酸性和碱性催化剂，到现在的微波辐射分子筛、

37、固体酸及有机酸进行催化，逐步向生产的高效化、绿色化发展。3. 在应用方面，应用的范围越来越宽，可预防心血管疾病、降压、预防心脏病等。4. 在抵抗方面，其主要发生机制是COX-2 的作用和COX-1 单核苷酸多态性或基因突变，其他的发生机制包括血小板膜糖蛋白（GP）a 807C/T 多态性、儿茶酚胺水平增加等。同时对阿司匹林抵抗治疗的研究进行了分析。5.在市场前景方面，国外市场发展稳定，国内市场前景光明。综上所述，阿司匹林的发展潜力是很大的，发展前景是很可观的。而在研究趋势上，更应该注重以下两个方面：合成方法上，继续探索更加优异的催化剂，不断地提高产量和质量，同时减少污染，完善生产工艺，降低生产

38、成本。在抵抗方面上，继续探索其可能存在的发生机制，为阿司匹林的应用提供可靠的理论依据。参考文献1 Chan T A , Morin P J , Vogelstein B , et al.Mechanismsunderlying nonsteroidal anti2inflammatory drugs2meaiatedapopxosis J. Pro Natl Acad Sci USA, 1998, 95 (2) :6-112 周贤1 阿司匹林及其他抗血小板药物在冠脉搭桥手术中的应用J. 国外医学心血管疾病分册, 2005 , 32 (6) : 35613 邱丽颖, 余涓1 阿司匹林对大鼠脑缺血

39、再灌注损伤细胞凋亡的影响J. 中国药理学通报, 2004 , 20 (2) : 17714 潘海燕, 朱建华1 阿司匹林对卡托普利降低血压及改善胰岛素抵抗的影响J. 临床心血管病杂志, 2005 ，21 (2)：7315 翟桂兰, 祝焕林. 小剂量阿司匹林对原发性高血压患者血管内皮功能的干预J. 临床心血管杂志, 2005 , 21(9)：55-616 朱慧明, 吴铁, 崔燎. 阿司匹林诱导人肺腺癌细胞株SPCA21凋亡研究J.中国药理学通报,2004，20 (6)：64017 Carlo Patrono, MD.Barry Coller, M D, et al. Platelet-Activ

40、e Drugs: The Relationships Among Dose, Effectiveness, and Side Effects The Seventh ACCP Conference on Antithrombitic and Thrombolytic J. Therapy Chest, 2004,126:2342648 Patrono C, Coller B, Dalen J E, et al. Platelet active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects J. 2001

41、, 119: 2399 Kunicki TJ, Kritzik M, Annis DS, et al. Hereditary variation in platelet integrin alphabetal density is associated with two silent polymorphisms in the alphagene coding sequenceJ. Blood, 1997, 89(6):1939-194310 Fitzgerald G A. Parsing an enigma: the pharmacodynamics of aspirin resistance J. Lancet, 2003, 361: 542-544 11 张妍,梁静,周玉杰,等. 通心络有效干预阿司匹林抵抗现象的临床观察. 中国综合临床杂志,2006，22 ：778-77912 张敏州,王磊,陈伯钧,等. 复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛分析. 中西医结合心脑血管病杂志,2004 ,2:311-313word文档 可自由复制编辑