移植免疫与免疫排斥反应.ppt

1、移植免疫与免疫排斥反应移植免疫与免疫排斥反应 教授，博士生导师，教授，博士生导师，移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础 同种异基因移植排斥的类型及效应机制同种异基因移植排斥的类型及效应机制 同种异基因移植排斥的防治同种异基因移植排斥的防治教教 学学 内内 容容 移植的概念移植的概念 Transplantation应用正常的细胞、组织、器官以及生物材料置换病变的或功能缺应用正常的细胞、组织、器官以及生物材料置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体生理功能的治疗方法。损的细胞、组织或器官，以维持和重

2、建机体生理功能的治疗方法。被提供的细胞、组织或器官称为移植物被提供的细胞、组织或器官称为移植物(graft)提供移植物的个体称为供者提供移植物的个体称为供者(donor)接受移植物的个体称为受者接受移植物的个体称为受者(recipient)移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述 移植的历史移植的历史古埃及金子塔前的人面狮身像古埃及金子塔前的人面狮身像古希腊的狮头羊身蛇尾契合体古希腊的狮头羊身蛇尾契合体中国古代的传说中国古代的传说/聊斋志异聊斋志异中的故事中的故事公元前公元前600年，印第安医师皮肤移植手术年，印第安医师皮肤移植手术 二十世纪上半叶，开始现代意义上的器官移植二十

3、世纪上半叶，开始现代意义上的器官移植 1954年的年的Merril的同卵双胞胎间肾移植；的同卵双胞胎间肾移植；1956年年Thomas的骨髓移植；的骨髓移植；1967年年Barnard的心脏移植。的心脏移植。移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述 移植的方式移植的方式移植移植同种移植同种移植异种移植异种移植生物材料移植生物材料移植自体移植自体移植异体移植异体移植同种同基因移植同种同基因移植移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述移植的方式移植的方式移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述 移植的方式移植的方式同种移植同种移植自体移植自体移植(a

4、uto-graft)：是指把来自移植受者本身的组织移植到受者；是指把来自移植受者本身的组织移植到受者；同种同基因移植同种同基因移植(syngraft)：是指遗传结构完全相同的个体（同卵是指遗传结构完全相同的个体（同卵孪生子或近交系动物）之间的移植；孪生子或近交系动物）之间的移植；移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述同种异基因移植同种异基因移植(allgraft)：是指同一动物种是指同一动物种(species)内遗传结构不同内遗传结构不同个体之间的移植，如人个体之间的移植，如人人的移植；人的移植；移植的方式移植的方式异种移植异种移植异种移植异种移植(xenograft)：是指

5、不同动物种的个体之间的移植，是指不同动物种的个体之间的移植，如猪如猪人的移植；人的移植；1963年美国一名患者移植了猴子的肾脏，存活了年美国一名患者移植了猴子的肾脏，存活了9个月。个月。1968年英国的医生将一名因心脏衰竭而垂危的男童的血液循环系年英国的医生将一名因心脏衰竭而垂危的男童的血液循环系统同狒狒的心脏相连，男童存活了统同狒狒的心脏相连，男童存活了16个小时。个小时。1992年美国一位年美国一位35岁男性肝病患者移植了一头狒狒的肝脏，两岁男性肝病患者移植了一头狒狒的肝脏，两个半月后，患者死于真菌感染。个半月后，患者死于真菌感染。移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述

6、移植的方式移植的方式异种移植异种移植异种移植异种移植(xenograft)：是指不同动物种的个体之间的移植，是指不同动物种的个体之间的移植，如猪如猪人的移植；人的移植；1984年年10月月26日，美国加利福尼亚州洛玛日，美国加利福尼亚州洛玛琳达（琳达（Loma Linda）大学医学中大学医学中心的贝利（心的贝利（LBailey）医生和他的同事为一个两公斤重的女婴医生和他的同事为一个两公斤重的女婴Fae移植了一颗移植了一颗狒狒的心脏，狒狒的心脏，20天以后，天以后，Fae死于其身体排斥狒狒心脏引起的并发症死于其身体排斥狒狒心脏引起的并发症无论从体积、形态大小、血流量以及功能上看，猪的器官都与人很

7、相似。无论从体积、形态大小、血流量以及功能上看，猪的器官都与人很相似。1996年英国从事生物伦理学咨询的机构批准了给人移植猪器官。年英国从事生物伦理学咨询的机构批准了给人移植猪器官。我国我国“863”计划委员会给湖北省农科院畜牧兽医研究所正式函文，批准了该计划委员会给湖北省农科院畜牧兽医研究所正式函文，批准了该所所申请的转基因猪作为器官移植供体的研究项目所所申请的转基因猪作为器官移植供体的研究项目 移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述 移植的方式移植的方式 生物材料移植生物材料移植生物材料生物材料(Biomaterials)移植移植：生物材料生物材料(Biomaterial

8、s)即生物医学材料即生物医学材料(Biomedical Materials):指指“以医疗为目的，移植人体内后与组织相以医疗为目的，移植人体内后与组织相接触并形成生物学功能的无生命材料接触并形成生物学功能的无生命材料”；生物材料移植：移植无生命的生物材料，以替代机体组生物材料移植：移植无生命的生物材料，以替代机体组织或器官的生物学功能。织或器官的生物学功能。移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述生生物物材材料料的的开开发发和和利利用用可可追追溯溯到到3500年年前前，那那时时的的古古埃埃及及人人就就开开始始利利用用棉棉纤纤维维、马马鬃鬃作作缝缝合合线线缝缝合合伤伤口口；印印第

9、第安安人人则则使使用用木木片片修修补受伤的颅骨。补受伤的颅骨。生物材料的发展与历史生物材料的发展与历史2500年年前前，中中国国和和埃埃及及的的墓墓葬葬中中就就发发现现有有假假牙牙、假假鼻鼻和和假假耳耳。人人类很早就用类很早就用黄金黄金来修复缺损的牙齿，并沿用至今。来修复缺损的牙齿，并沿用至今。1588年人们用年人们用黄金板黄金板修复颚骨。修复颚骨。1775年就有用年就有用金属金属固定体内骨折的记载。固定体内骨折的记载。1851年年发发明明了了天天然然橡橡胶胶的的硫硫化化方方法法后后，有有人人采采用用硬硬胶胶木木制制作作了了人人工牙托的颚骨。工牙托的颚骨。移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应

10、斥反应的概述的概述目目前前被被详详细细研研究究过过的的生生物物材材料料已已超超过过1000种种，被被广广泛泛应应用用的的有有90多种，多种，1800多种制品。多种制品。生物材料的发展与历史生物材料的发展与历史西西方方国国家家每每年年耗耗用用生生物物材材料料量量以以1015%的的速速度度增增长长，1980年年全全球球医医用用生生物物材材料料及及制制品品的的销销售售额额为为200亿亿美美元元，1990年年达达500亿亿美元，美元，1995年近年近1000亿美元。亿美元。我国生物材料的研究起步较晚（五十年代），但发展很快。我国生物材料的研究起步较晚（五十年代），但发展很快。移植免疫及免疫排移植免疫及

11、免疫排斥反应斥反应的概述的概述按应用性质来分类：按应用性质来分类：抗凝血材料抗凝血材料(心血管材料心血管材料)齿科材料齿科材料骨科材料骨科材料眼科材料眼科材料吸附解毒材料（血液灌流用）吸附解毒材料（血液灌流用）生物材料的种类生物材料的种类假体材料假体材料缓释材料缓释材料生物粘合材料生物粘合材料透析及超滤用膜材料透析及超滤用膜材料一次性医用材料一次性医用材料移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述按生物材料的属性分类：按生物材料的属性分类：天然生物材料天然生物材料再生纤维、胶原、透明质酸、甲壳素等。再生纤维、胶原、透明质酸、甲壳素等。合合成成高高分分子子生生物物材材料料硅硅橡橡胶

12、胶、聚聚氨氨脂脂及及其其嵌嵌段段共共聚聚物物、涤涤纶纶、尼龙、聚丙烯腈、聚烯烃尼龙、聚丙烯腈、聚烯烃医用金属材料医用金属材料不锈钢、钛及钛合金、钛镍记忆合金等不锈钢、钛及钛合金、钛镍记忆合金等 生物材料的种类生物材料的种类移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述按生物材料的属性分类：按生物材料的属性分类：生物材料的种类生物材料的种类 无机生物医学材料无机生物医学材料碳素材料、生物活性陶瓷、玻璃材料碳素材料、生物活性陶瓷、玻璃材料 杂化生物材料杂化生物材料指来自活体的天然材料与合成材料的杂化，指来自活体的天然材料与合成材料的杂化，如胶原与聚乙烯醇的交联杂化等如胶原与聚乙烯醇的交联

13、杂化等复合生物材料复合生物材料用碳纤维增强的塑料，用碳纤维或玻璃纤维用碳纤维增强的塑料，用碳纤维或玻璃纤维 增强的生物陶瓷、玻璃等增强的生物陶瓷、玻璃等移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述生生物物材材料料是是研研制制人人工工器器官官及及一一些些重重要要医医疗疗技技术术的的物物质质基基础础，综综观观人人工工器器官官及及医医疗疗装装置置的的发发展展史史，每每一一种种新新型型生生物物材材料料的发现都引起了人工器官及医疗技术的飞跃。的发现都引起了人工器官及医疗技术的飞跃。生物材料的种类生物材料的种类生物惰性医用硅橡胶生物惰性医用硅橡胶人工耳、人工鼻、人工颌骨等人工耳、人工鼻、人工颌

14、骨等血液相容性较好的各向同性碳被复材料血液相容性较好的各向同性碳被复材料碟片式机械心脏瓣膜碟片式机械心脏瓣膜血血液液亲亲和和性性及及物物理理机机械械性性能能较较好好的的聚聚氨氨酯酯嵌嵌段段共共聚聚物物促促使使人人工工心脏向临床应用跨越一大步心脏向临床应用跨越一大步可形成假生物内膜的编织涤纶管可形成假生物内膜的编织涤纶管人工血管向实用化飞跃。人工血管向实用化飞跃。移植免疫及免疫排移植免疫及免疫排斥反应斥反应的概述的概述排斥排斥(rejection)：只要移植物内存在与受者的结构不同的蛋白质或其只要移植物内存在与受者的结构不同的蛋白质或其它分子，移植物就会被排斥它分子，移植物就会被排斥移植与排斥移

15、植与排斥同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异基因反应同种异基因反应(alloreaction)：如果这种结构的差异是同一动物种如果这种结构的差异是同一动物种的不同个体之间差异的结果，移植物所引发的排斥反应被称为同种的不同个体之间差异的结果，移植物所引发的排斥反应被称为同种异基因反应异基因反应同种异基因抗原同种异基因抗原(alloantigens)：引发同种异基因的移植相关抗原引发同种异基因的移植相关抗原移植与排斥移植与排斥同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础异种反应异种反应(xenoreaction)：如果这种结构的差异是不同动物种

16、之间如果这种结构的差异是不同动物种之间差异的结果，移植物所引发的排斥反应被称为异种反应差异的结果，移植物所引发的排斥反应被称为异种反应(xenoreaction)异种抗原异种抗原(xenoantigens)：引发异种反应的移植相关抗原引发异种反应的移植相关抗原 同种异型排斥反应的特点同种异型排斥反应的特点 同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础机体针对同种异型抗原的应答特点机体针对同种异型抗原的应答特点同种异基因移植排斥反应的本质是一种免疫应答：同种异基因移植排斥反应的本质是一种免疫应答：具有抗原特异性、免疫记忆和区分具有抗原特异性、免疫记忆和区分“自我自我”和和“非

17、我非我”等特等特点；点；同种异型排斥反应的特点同种异型排斥反应的特点 同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异基因移植排斥反应的靶抗原同种异基因移植排斥反应的靶抗原主要是共显性表达于移植物细胞表面的主要是共显性表达于移植物细胞表面的MHC蛋白分子；蛋白分子；同种异型移植排斥反应是由同种异型抗原识别同种异型移植排斥反应是由同种异型抗原识别(allorecognition)引发的；引发的；同种异型识别是指受者的同种异型识别是指受者的T细胞或细胞或B细胞对同种异基因移植供者的细胞对同种异基因移植供者的MHC分分子的识别。子的识别。同种异型排斥反应的识别机制同种异型排斥反

18、应的识别机制同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础直接识别直接识别 direct allo-recognition概念：受者概念：受者T细胞的细胞的TCR直接识别供者直接识别供者APC表面的同种异型表面的同种异型MHC抗原或抗原或抗原肽抗原肽-同种异型同种异型MHC抗原的复合物抗原的复合物。间接识别间接识别 indirect allo-recognition概念：供者的同种异型概念：供者的同种异型MHC抗原经受者抗原经受者APC加工处理，以同种异型加工处理，以同种异型MHC抗原肽抗原肽-受者受者MHC分子复合物的形式，被受者分子复合物的形式，被受者T细胞的细胞的TCR

19、双识别。双识别。与一般抗原激活与一般抗原激活T细胞的方式相同。细胞的方式相同。同种异型排斥反应的识别机制同种异型排斥反应的识别机制同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础Direct and indirect presentation of alloantigensDifference between highly polymorphism of MHC and diversity of TCRHighly polymorphism of MHC:individual differs each other Diversity of TCR:T cell differs

20、each other Be generated during the development of T cells from somatic genes that are formed by recombination of a limited number of inherited gene segment.Recombination is generated after birth of individual.There are many different alleles present among the different individuals.Half of these alle

21、les are inherited from their father or mother.No change can be found after birth of individual.Each human usually expresses:3 types of MHC class I(A,B,C)and 3 types of MHC class II(DR,DP,DQ)The number of different TCR is estimated to be 1015Each of which may potentially recognise a different peptide

22、How can 6 invariant molecules have the capacity to bind to 1,000,000,000,000,000 different peptides?Difference between highly polymorphism of MHC and diversity of TCRTCR interacts directly with both peptide and MHCTCR:T cell receptorT cell receptorCDR1/2 loops recognize the a a helix polymorphic res

23、idue of MHC Structure basis for generating the MHC-restriction of TCR recognizing antigenCDR3CDR1/2 CDR3 loops with greatest sequence diversity recognize the T cell contact residue of peptide Structure basis for generating the specificity of recognition of T cell to antigenCDR3TCR:T cell receptorT c

24、ell receptorX-ray crystallographic studies of abab TCR proteins bound to peptide-class I MHC complexes reveal that the TCR interacts directly with both the peptide and the MHC proteinCDR3TCR interacts directly with both peptide and MHCDifference between highly polymorphism of MHC and diversity of TC

25、RPeptide-binding site of class I moleculea a helices as sidesForm pocket in the groove that accommodate peptideb b sheet as bottominvolved MHCs polymorphism of individualRecognized by CDR1/CDR2 of a/ba/b chain ofMHC restricted reorganization of TCRDifferent individual can accommodate either same or

26、different peptide from a given pathogen that containing similar anchor residuesCDR3CDR1/2 同种异型排斥反应的识别机制同种异型排斥反应的识别机制直接识别直接识别同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础在混合淋巴细胞反应在混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction，MLR)系统系统和同种异型移植中存在大量能直接识别的移植物和同种异型移植中存在大量能直接识别的移植物APC表面的表面的MHC分子的分子的T细胞，这些细胞，这些T细胞被称为细胞被称为同种异型反应同种异

27、型反应T细胞细胞(alloreactive T cells)同种异型反应同种异型反应T细胞细胞是受者体内那些在正常情况下识别微生物等外来是受者体内那些在正常情况下识别微生物等外来抗原的抗原的T细胞，只是在同种异基因移植的情况下发生了交叉识别细胞，只是在同种异基因移植的情况下发生了交叉识别 cross-recognition)，而成为又能识别移植供者而成为又能识别移植供者MHC分子的同种异分子的同种异型反应型反应T细胞。细胞。同种异型排斥反应的识别机制同种异型排斥反应的识别机制直接识别直接识别同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础发生这种交叉识别的分子机制在于：自身发生

28、这种交叉识别的分子机制在于：自身MHC分子加上外源性分子加上外源性抗原肽所形成的构象表位抗原肽所形成的构象表位(conformational epitope)与同种异型与同种异型MHC分子加上肽所形成的构象表位在构象形貌上具有相似性分子加上肽所形成的构象表位在构象形貌上具有相似性(shape mimicry)特定特定TCR均能识别均能识别2种种MHC-肽复合物肽复合物 同种异型排斥反应的识别机制同种异型排斥反应的识别机制直接识别直接识别同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础普通外源抗原特异性普通外源抗原特异性T细胞前体频率为细胞前体频率为10-610-4，而能识别同种

29、，而能识别同种异型异型MHC分子的受者分子的受者T细胞多达细胞多达110。由于能够识别同种异型由于能够识别同种异型MHC分子的分子的T细胞的频率是如此高，原来只细胞的频率是如此高，原来只是针对普通外来抗原的受者是针对普通外来抗原的受者T细胞发展成为数目庞大的同种异型反应细胞发展成为数目庞大的同种异型反应T细胞；细胞；使得同种异基因移植排斥非常强烈，以至即使供者和受者的使得同种异基因移植排斥非常强烈，以至即使供者和受者的MHC分分子之间的差别只有子之间的差别只有一个氨基酸一个氨基酸，就足以使移植排斥几乎不可避免地，就足以使移植排斥几乎不可避免地要发生。要发生。同种异型排斥反应的识别机制同种异型排

30、斥反应的识别机制间接识别间接识别同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础由于同种异型的由于同种异型的MHC分子在结构上与受者的分子在结构上与受者的MHC有差别，经过处有差别，经过处理后可以产生理后可以产生“外源性抗原肽外源性抗原肽”，通过，通过II类类MHC抗原提途径抗原提途径，提提呈给受者呈给受者CD4T细胞识别。细胞识别。由于由于MHC分子是整个基因组里最具有多态性的蛋白，因此每个同分子是整个基因组里最具有多态性的蛋白，因此每个同种异型的种异型的MHC分子都可以产生数目相当大的外源抗原肽，供受者分子都可以产生数目相当大的外源抗原肽，供受者T细胞识别。细胞识别。经间接

31、同种异型识别途径活化的经间接同种异型识别途径活化的CD4+T辅助细胞辅助细胞,通过所分泌细通过所分泌细胞因子，为胞因子，为CTL及及B细胞的成熟及增殖提供必需的信息，从而强细胞的成熟及增殖提供必需的信息，从而强化了移植物排斥的发生。化了移植物排斥的发生。同种异型排斥反应的识别机制同种异型排斥反应的识别机制同种异型抗原识别的细胞及分子基础同种异型抗原识别的细胞及分子基础移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应(Host versus graft reaction，HVGR)移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应(graft versus host re

32、action，GVHR)超急性排斥反应超急性排斥反应-hyperacute rejection 急性排斥反应急性排斥反应-acute rejection 慢性排斥反应慢性排斥反应-chronic rejection 移植物中的成熟移植物中的成熟T细胞引起宿主细胞组织的损伤细胞引起宿主细胞组织的损伤 常见：骨髓移植常见：骨髓移植移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejection由于移植器官与受者血管接通后数分钟至由于移植器官与受者血管接通后数分钟至1-2天内发生的排斥反应天内发生的排斥反应原因：受者体内预先存在原因：受

33、者体内预先存在 抗供者组织的抗体：抗供者组织的抗体：ABO血型抗体；术前反复输血、怀孕、血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等，再次移植等，抗原：血管内皮细胞表面存在的血型抗原抗原：血管内皮细胞表面存在的血型抗原 抗原抗体复合物激活补体抗原抗体复合物激活补体直接破坏靶细胞直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集纤维蛋白沉积和大量血小板聚集移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 病理改变为小血管内皮细胞损伤，血管内凝血或相应的组织细胞病理改变为小血管内皮细胞损伤，血管内凝血或相应

34、的组织细胞损伤。损伤。血管炎症反应、血管内凝血血管炎症反应、血管内凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死出血器官不可逆性缺血、变性、坏死使用免疫抑制剂效果不佳。使用免疫抑制剂效果不佳。超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 Endothelial cells express ABO antigens 超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 Blood transfusionHuman RBC lack MHC antige

35、ns 超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 Blood transfusionHuman RBC lack MHC antigens 超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejectionHyperacute rejection of a kidney transplant移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 Immunofluorescence microscopy demonstrating fibrin deposition within a vessel wal

36、l.Immunoglobulin and complement can sometimes also be demonstrated.超超急急性性坏坏死死肾脏 超急性排斥反应超急性排斥反应 hyperacute rejection临床最常见的排斥反应，一般在移植后数天至临床最常见的排斥反应，一般在移植后数天至1个月个月内出现排斥反应。内出现排斥反应。细胞免疫应答和体液免疫应答，其中细胞免疫应答和体液免疫应答，其中CD4+Th1细胞细胞是造成免疫损伤的主要因素。是造成免疫损伤的主要因素。病理改变包括血管炎和间质炎。病理改变包括血管炎和间质炎。应用免疫抑制剂可以缓解症状。应用免疫抑制剂可以缓解症状

37、。移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 急性排斥反应急性排斥反应 acute rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 Acute rejection is caused by an alloreactive T cell responseDonor(graft)derived dendritic cells(Passenger leukocytes)can provide potent sensitization of host alloreactive T cells.急性排斥反应急性排斥反应 acute rejection移植排斥反应

38、的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 急性排斥反应急性排斥反应 acute rejectionAcute kidney graft rejectionLymphocytes surrounding an arterioleLymphocytes surrounding a renal tubuleT cells(CD3)surrounding a renal tubule移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 急性排斥反应急性排斥反应 acute rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 排斥反应发生于移植后数周或数年。排斥反应发生于

39、移植后数周或数年。反复发作的排斥反应反复发作的排斥反应(炎性细胞浸润、炎性细胞浸润、内皮细胞分泌生长因子内皮细胞分泌生长因子)和组织器官的退行病变。和组织器官的退行病变。病理改变为间质纤维化和血管硬化。病理改变为间质纤维化和血管硬化。对免疫抑制剂不敏感。对免疫抑制剂不敏感。慢性排斥反应慢性排斥反应 chronic rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 慢性排斥反应慢性排斥反应 chronic rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 Antibodies can also participate in chronic re

40、jection.慢性排斥反应慢性排斥反应 chronic rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 慢性排斥反应慢性排斥反应 chronic rejection移植排斥反应的类型和杀伤机制移植排斥反应的类型和杀伤机制 interstitial fibrosis and tubular atrophy in chronic transplant nephropathyConcentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic Infiltration 慢性排斥反应慢性排斥反应 chronic rejection生物

41、材料引起的移植排斥反应生物材料引起的移植排斥反应 生物材料的移植排斥反应生物材料的移植排斥反应受伤组织或生物材料表面对血浆蛋白的吸收受伤组织或生物材料表面对血浆蛋白的吸收生物材料生物材料内皮内皮细胞损伤后细胞损伤后暴露内层胶原，暴露内层胶原，吸附血浆蛋白吸附血浆蛋白生物材料引起的移植排斥反应生物材料引起的移植排斥反应 生物材料的移植排斥反应生物材料的移植排斥反应触发了储存的小颗粒触发了储存的小颗粒释放到胞外环境中释放到胞外环境中吸引更多吸引更多血小板血小板的聚集的聚集生物材料生物材料 通过通过 a ab/b b3 受体受体(大约大约 40,000/细胞细胞)吸附血浆蛋白吸附血浆蛋白 通过通过a

42、 a 1b b1受体受体(大约大约15,000/细胞细胞)吸附外部的胶原。吸附外部的胶原。血小板血小板生物材料引起的移植排斥反应生物材料引起的移植排斥反应 生物材料的移植排斥反应生物材料的移植排斥反应通过纤维蛋白桥血小板聚集，通过纤维蛋白桥血小板聚集，形成一个形成一个“塞子塞子”降低血流的速度降低血流的速度凝血酶粘结纤维蛋白原形成不凝血酶粘结纤维蛋白原形成不溶性纤维蛋白，该蛋白交联血溶性纤维蛋白，该蛋白交联血小板凝块形成血栓或凝块小板凝块形成血栓或凝块生物材料引起的移植排斥反应生物材料引起的移植排斥反应 生物材料的移植排斥反应生物材料的移植排斥反应补体参与生物材料的免疫排斥补体参与生物材料的免

43、疫排斥生物材料引起的移植排斥反应生物材料引起的移植排斥反应 生物材料的移植排斥反应生物材料的移植排斥反应靠靠近近损损伤伤处处的的内内皮皮细细胞胞释释放放酶酶，诱诱导导补补体体的的裂裂解解，释释放放活活性性片片段段炎症反应补体片段补体片段/抗体等吸附到抗体等吸附到生物材料上或有害介质表面生物材料上或有害介质表面生物材料引起的移植排斥反应生物材料引起的移植排斥反应 生物材料的移植排斥反应生物材料的移植排斥反应吸附补体片段吸附补体片段/抗体等抗体等免疫活性物质的免疫活性物质的生物材料生物材料吞噬细胞由受体吞噬细胞由受体识别免疫物质识别免疫物质并吞噬生物材料并吞噬生物材料细胞融合成多核细胞细胞融合成多

44、核细胞形成局部肉芽肿形成局部肉芽肿移移 植植 物物 抗抗 宿宿 主主 反反 应应概念：概念：移植物中的淋巴细胞识别受者组织抗原而发生的一移植物中的淋巴细胞识别受者组织抗原而发生的一种排斥反应。种排斥反应。条件：条件：受者与移植物的组织相容性抗原不符。受者与移植物的组织相容性抗原不符。移植物中含有足够数量的免疫细胞。移植物中含有足够数量的免疫细胞。受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态。受者处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态。代表：代表：骨髓移植、胸腺移植等。骨髓移植、胸腺移植等。排排 斥斥 反反 应应 的的 防防 治治 原原 则则供者的选择：检测预存的抗体、供者的选择：检测预存的抗体、HL

45、A分型和交叉配型分型和交叉配型等等。移植物的处理：术前充分清除过路细胞、骨髓移植时预先清除移植物的处理：术前充分清除过路细胞、骨髓移植时预先清除T细胞。细胞。抑制受者免疫反应：免疫抑制疗法抑制受者免疫反应：免疫抑制疗法(FK506、环孢霉素环孢霉素A、抗、抗CD4单单抗、抗抗、抗CD8单抗、雷公藤等单抗、雷公藤等)、血浆置换、放射照射、血浆置换、放射照射等等。移植后的免疫监测：淋巴细胞亚群、免疫分子测定等。移植后的免疫监测：淋巴细胞亚群、免疫分子测定等。排排 斥斥 反反 应应 的的 防防 治治 原原 则则移植排斥防治常用药物及其作用机制移植排斥防治常用药物及其作用机制药物药物作用机制作用机制环

46、孢素和环孢素和FK506通过抑制转录因子通过抑制转录因子NFAT的活化而阻断的活化而阻断T细胞合成细胞因子细胞合成细胞因子硫唑嘌呤硫唑嘌呤阻断淋巴细胞前体的增殖阻断淋巴细胞前体的增殖麦考酚酸酯麦考酚酸酯抑制淋巴细胞的鸟苷的合成，阻断淋巴细胞的增殖抑制淋巴细胞的鸟苷的合成，阻断淋巴细胞的增殖雷帕霉素雷帕霉素通过抑制通过抑制IL-2信息传递而阻断淋巴细胞的增殖信息传递而阻断淋巴细胞的增殖皮质类固醇皮质类固醇抑制巨噬细胞合成细胞因子而产生抗炎作用抑制巨噬细胞合成细胞因子而产生抗炎作用抗抗CD3单克隆抗体单克隆抗体与与T细细胞胞表表面面CD3分分子子结结合合，诱诱发发吞吞噬噬或或补补体体介介导导溶溶细细胞胞作作用用，清清除除T细胞细胞抗抗IL-2受体抗体受体抗体阻断阻断IL-2与其受体结合，从而抑制与其受体结合，从而抑制T细胞增殖细胞增殖CTLA4-Ig阻断阻断B7与与CD28的结合，抑制的结合，抑制T细胞活化，诱导耐受细胞活化，诱导耐受抗抗CD40配体抗体配体抗体阻断阻断CD40L与巨噬细胞与巨噬细胞CD40的结合，从而抑制巨噬细胞的活化的结合，从而抑制巨噬细胞的活化排排 斥斥 反反 应应 的的 防防 治治 原原 则则