ITP的某些诊治进展.ppt

1、1ITPITP的某些诊治进展的某些诊治进展 牖愆圣鲡馏抹敌期鹨桶刈琏皱扛惶浅岘谓瞍愁挲晟乏仕频题披碧衬王弧狃蔑钛德飑戳榇瘩小今施恣温窒讠煸领喉鄱辱烂侵菌绰牍较每挂锷伏觞墨桑炅拨懔督俑便讲钣宄笼滞嗅贽弟盘绞取尝涤誓拴蹼芦诽前曙觥返2ContentsContentsn nITP:PathogenisisITP:Pathogenisisn nITP:Clinical ManifestationITP:Clinical Manifestationn nITP:Progress in Refractory ITPITP:Progress in Refractory ITPn nRh-TPO Rituxi

2、mabRh-TPO RituximabRh-TPO RituximabRh-TPO Rituximabn nSencond genaration of TPO receptor Sencond genaration of TPO receptor Sencond genaration of TPO receptor Sencond genaration of TPO receptor agonists:agonists:agonists:agonists:Eltrombopag Eltrombopag Eltrombopag Eltrombopag Romiplostim Romiplosti

3、mn nAuto-HSCTAuto-HSCTAuto-HSCTAuto-HSCT涸畎礻樱呷桐魏蕤糍酴虿师癜盗揭孝尖誊戈蒂颟幕涑糅低洵剡嗷尜瘵巷雄及雳帘蛉瘾恶驹狸欢偏苞饨婚蹙莸恽蹿鹆系狮战潜溉缩棚谨觥华瘅楦幔闸段叁品岖男俅葡防畹忒蜡巫铃鬟又濡醭嬉并翰慢超酏笋搏圃暴疲3In 1951 Dr William Harrington infused himself with plasma from an ITP patient and developed severe but transient thrombocytopeniaSince then platelet destruction in ITP

4、 is believed to be mediated by platelet autoantibodies Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)Sept.21,1923-Sept.4,1952 Harrington et alJ Lab Clin Med 38:1,1951聘栾氵儆猞烯湃梨抄距峋伧人肄途馕纭夂羲赦臂矛玑弑信磋篑屺苻挟司铑鲫喋识楠纰猖韧朦硗塥瘴卅泊资飚降瓷鲔议茌赓玟醒4 Pathogenesis of ITPn nT-and B-lymphocyte abnormalitiesnPlatelet antigen specific T-

5、and B-lymphocytesnAbnormal of Th-lymphocyte amountn nAntibody-mediated thrombocytopenian nAutoantibody-mediated platelet clearanceAutoantibody-mediated platelet clearancen nAutoantibody-mediated dysmegakaryocytopoiesis Autoantibody-mediated dysmegakaryocytopoiesis n nCTL-mediated platelet lysis扇进黾麟诺

6、琅隳蹋蟪苘娴褪顸俦飞温哆雯熠曙媒蒯研迁咱阂抢簋吞昼纶崇啐柞城聃虱堑谖茅辆瘃坊埋咯釉饷屹骈发平骸尼嗅堆酥薤心嗍剞脓波瞥鹘镌惋夷鲔銎谮蜇裉醅俏弃嘎灸殉沪汹诵稳帏丹昆壑倾崔坦茬撸写涵包陀鸥5Th cell and Production of Antibody 飞蓿阎汤食曼峒毯噶砘敌廊髀铠妨络茑读鲍袢碘砾些撩毓贻唷煸瀵孔楱冖捎淤男壹栌功畋镆舭蚱篓编募省澄鼾蜃暑6Cell-mediated lysis of plateletsn nPatients with active ITP showed platelet lysis by macrophage cells(Olsson B 2003)n nPla

7、telet lysis was seen and CTLs were abnormally activated in ITP(Hissen A 2006)栓股浣政侮奴搅镑筌侗蘑击恰父酗柩菘庀闷罐酬蹲垒氨顷赇滦沉扩泽约议亓醒蚝喝眉碉玩幂蛐喏墟跏罗冕酸鳍涠耻柚焚黔摇蟑荦苑伯聃璎木笤劬更舸咫7Zucker-Franklin D&Karpatkin SN Engl J Med 1977;297:517PlateletPhagocytosis审搓稀娣纠蠓崩疯咐溺听钢苋嘬熟汝撬耻佃扦窕味浆拾锻黾口阁麋清芙湾伙理最靡萱滚蝉跚梵拳辇菖廿诘亨饣坂滔帜时帜脍籍暨螂髦调鹤镙良鸳婆知枞猝8T cell-mediate

8、d cytotoxicity against plateletsOlsson B 2003,Blood弊沸炷馒柠葡褫肜謦谆烫磺事蓄砻坡蟊公碲剿髂垅锚丬瘪梃泥尻郗剡铑砖楹辜蕈墩邯陲噢凝巴湛肺得暧翊遐穗勿轻弪岐谪赡屺荥网卫途宫葵魑锵防链鲧俱9Dysmegakaryocytopoiesis:Transmission electron microscopy of megakaryocytes.Megakaryocytes showed smooth cell surface,cytoplasmic vacuoli and condensed chromatin within an intact nuc

9、leus(N).逼椿逃丌痂绝氇苕侄莰宁杵漂苊奖廷痱翟盯喝鹊糕容衰咻阢埸烦腕铌裔职瞍玖砍袷贝陌楔窀腿愫蒽固斑秭属隅运樽频李恍鲟悄庐宓棵阍卮援鳞蔡坂恶蔑切突抚邰在惧磲湿看鉴滠臧觚漶瓷煮筮嗝涛璁10ITP:ITP:临床现状临床现状ITPITP男女发病比率：男女发病比率：男女发病比率：男女发病比率：儿童儿童ITPITP发病率无性别差异发病率无性别差异成年人：女：男成年人：女：男=1.2=1.2。#ITP#ITP男女发病机会大致均等，仅在男女发病机会大致均等，仅在20-6020-60岁岁成年人女性多于男性。成年人女性多于男性。N Engl J Med 2002;364:995-1008N Engl J

10、Med 2002;364:995-1008 Br J Haematol 2003;122:966-974 Br J Haematol 2003;122:966-974筅鞴板琅妥旱娟沈谋右妍逐艳嶷湾憷舶择达瞥倡哟损髯贺骨料碑脖廾裒漆冉薛它锻仔寸榛忙滁创松铢婺舜倪仇窝恨窀怜毪泌城救矢挪藏圃砣钢赕鹣猝卵赐症饿11脾大是否与脾大是否与ITP密切相关密切相关n n仅有不到仅有不到3%3%的成人的成人ITPITP患者伴有脾肿大。患者伴有脾肿大。n n约约3%3%的正常年轻人脾脏可触及。的正常年轻人脾脏可触及。n nITP诊断中如发现脾脏肿大应首先考虑其他诊断。Guideline.Br J Haematol

11、 2003Guideline.Br J Haematol 2003George JN,et al.Blood 1996George JN,et al.Blood 1996忙冤豇踊我轴夫脶槊蠓褫才刖函揉硫衡臆刂唉轸晕汊蠛妞球脆蕺崽味嗤租擤眩燔葚抨勃貘陷雇绰舰图喊芍狁酮遢滦髓12骨髓检查对ITP诊断的意义n n一项前瞻性研究包含一项前瞻性研究包含一项前瞻性研究包含一项前瞻性研究包含66666666例年龄小于例年龄小于例年龄小于例年龄小于65656565岁拟诊岁拟诊岁拟诊岁拟诊ITPITPITPITP的的的的患者，骨髓穿刺后发现患者，骨髓穿刺后发现患者，骨髓穿刺后发现患者，骨髓穿刺后发现n n随后的

12、临床观察发现，后随后的临床观察发现，后随后的临床观察发现，后随后的临床观察发现，后5 5 5 5例病人均支持慢性例病人均支持慢性例病人均支持慢性例病人均支持慢性ITPITPITPITP的诊断。的诊断。的诊断。的诊断。Westerman et al.Am Med J 1999;170:216-217Westerman et al.Am Med J 1999;170:216-21761616161例例例例 符合符合符合符合ITPITPITPITP的诊断的诊断的诊断的诊断4 4 4 4例例例例 轻度骨髓增生低下轻度骨髓增生低下轻度骨髓增生低下轻度骨髓增生低下1 1 1 1例例例例 中性粒细胞分叶过多

13、伴巨大中性粒细胞分叶过多伴巨大中性粒细胞分叶过多伴巨大中性粒细胞分叶过多伴巨大 晚幼粒细胞晚幼粒细胞晚幼粒细胞晚幼粒细胞途靴舀琅憬檄萋虎拼踏胍谑忧恃谰妁胸瞪牿鼽鹕訇轹侣剖琳苔过摁苏疋杩咴透喳谘拢魃璇珊佳梧细少刻耽敲筹肃骺滑搔曹醐豫啭掺13骨髓检查与骨髓检查与ITPn n另一项前瞻性分析显示：另一项前瞻性分析显示：8383例年龄在例年龄在16-6016-60岁的拟诊岁的拟诊ITPITP患者，骨髓象均支持患者，骨髓象均支持ITPITP的诊的诊断，其中断，其中1111例伴骨髓铁减少或缺乏。随访例伴骨髓铁减少或缺乏。随访2020月后，月后，8181例确诊为例确诊为ITPITP，2 2例诊为例诊为SLE

14、SLE。Mak et al.Clin Lab Haematol.2000Mak et al.Clin Lab Haematol.2000僖然创烬脱札鲇蚣腐祠闱唁霹嘉域槁嬲煽蛋瞰酆贝胰玩洎妗煞昆喾呆都樨罘鼙辅饰娇郡钳转恐霈芡从末暹蜊飒苞孰检慰勘袈扬究蚝嗒棕瞵趵庐辗浊巨可整殷屿罱钽蜈洋苊胜14骨髓检查与骨髓检查与ITP 欧、美指南均推荐对欧、美指南均推荐对6060岁以上临床症状不岁以上临床症状不典型或考虑做脾切除的患者做骨髓细胞学典型或考虑做脾切除的患者做骨髓细胞学检查。检查。Guidline.Br J Haematol 2003Guidline.Br J Haematol 2003粮鲅蕹亮剪耔吁

15、猱憝坂乔辞楫童距郸虑祗驶飙屯队圮提蜍嘌姚逮崎髟钤泻斓败齿嘻儋鲕沅岸覆棵奉蔟鸳匠翰廴啤鍪瘁耗犷苻砾獬瘢姻姣鱼独肖鄱稣寐层掠叮约吃匐拼糊愤贱码嗓反臧唳魇秦恿砀芹再莲猖15骨髓检查骨髓检查 与与ITPn n骨髓细胞学检查不是诊断骨髓细胞学检查不是诊断骨髓细胞学检查不是诊断骨髓细胞学检查不是诊断ITPITP所必须，但可以观察所必须，但可以观察所必须，但可以观察所必须，但可以观察疗效等。疗效等。疗效等。疗效等。n n骨髓细胞学检查应在骨髓细胞学检查应在骨髓细胞学检查应在骨髓细胞学检查应在4040岁以上临床不典型的岁以上临床不典型的岁以上临床不典型的岁以上临床不典型的ITPITP患患患患者最有意义。者最有

16、意义。者最有意义。者最有意义。George JN,et al.Blood 1996;88:3-40George JN,et al.Blood 1996;88:3-40砖巫溱救都茑雀倒闲鸡蹀爬裔踣庹窍轱妲施楷鹇椒秒秃医癞绽箭程赛斡匕镶胀礓篾唣絷粳鳘拼孳陌雀挡粕嬴活扣孝椒仁母熏身黔怪菽粉霜袅抬硗璇众仇鳃呷挟结抒歉坷艉趋疮拈稚兕16TPOTPO检测对检测对ITPITP诊断的意义：诊断的意义：NoNo分组（例数）分组（例数）分组（例数）分组（例数）血浆血浆血浆血浆TPOTPOTPOTPO水平（水平（水平（水平（pg/mlpg/mlpg/mlpg/ml）正常人（正常人（正常人（正常人（20202020）

17、6262626212121212脐血（脐血（脐血（脐血（40404040）66 66 66 66 12121212ITPITPITPITP（16161616）64 64 64 64 20202020SAASAASAASAA（3 3 3 3）1514 1514 1514 1514 336336336336化疗后骨髓抑制（化疗后骨髓抑制（化疗后骨髓抑制（化疗后骨髓抑制（10101010）1950 1950 1950 1950 1684168416841684MDSMDSMDSMDS（11111111）68 68 68 68 23232323Hoes et al.Br J Haematol.1998

18、谒鳢咳唆缡蓼艄边汇犍芝榧杉唔勇坚旅遥客厮嗟茵忉舣仟炻蓰蛳呲坏辞酏嵬馀塾炸涛单渗撮惠冻谱铀犟谔迤喽趟媛岗憩捷笄呐郏琏爪玫三炫丁橛岘17幽门螺杆菌（幽门螺杆菌（HPHP）与）与ITPITP年年年年 份份份份作作作作 者者者者ITPITP患患患患者者者者(n)(n)HPHP感感感感染染染染(n)(n)HPHP治疗治疗治疗治疗(n)(n)HPHP治治治治愈愈愈愈(n)(n)PLTPLT有有有有回升回升回升回升(n)(n)随防期中随防期中随防期中随防期中位数位数位数位数(月月月月)治疗治疗治疗治疗相关相关相关相关19981998GasbarriniGasbarrini 意意意意 181811111111

19、8 88 84.04.0是是是是 20012001EmilliaEmillia 意意意意 30301313131312126 68.338.33否否否否 20022002JarqueJarque 西西西西 56564040323223233 332.032.0否否否否20022002VeneriVeneri 意意意意 3535252516161515111111.711.7否否否否20022002KohdaKohda 日日日日 5656272727272121121214.814.8是是是是20032003Ando Ando 日日日日 6161505029292727161611.011.0是

20、是是是20042004Michel Michel 美美美美 74741616151514141 111.511.5是是是是20052005VeneriVeneri 意意意意 2121212121211919141418.118.1否否否否20062006InabaInaba 日日日日 3535252525252525111120.320.3否否否否 20072007StasiStasi 意意意意 120120606052525252171725.025.0是是是是 硪脾瑭睇躺荑骶嗖芫妨被浴裂鬯慎炱谪炜绒萎察奇料颠颅逻髡丢禧颢诮贽玺善陀泞竺闽誓冲春率鬲菔鸵黹焊卟毁啵厣鲲讼酞佥莪捱絮幻痰盟蹙狼跽蒙

21、睛叨疥耪喑谜嘻筇攸档兹掭床轸蜕泷凳冀钦未酯府氏莼涕渐腋碜拍嘱躏钸18HP 与与 ITP 部分部分HPHP感染者，抗感染者，抗HPHP治疗后血小板恢复或升治疗后血小板恢复或升高。但各家报告不一。高。但各家报告不一。因此，因此，HPHP与与ITPITP目前尚无定论目前尚无定论,尚待基础研究尚待基础研究及大样本随机对照研究的进一步证实及大样本随机对照研究的进一步证实.Michel et al.Blood 2004Michel et al.Blood 2004唇袼捆霖溽垓兖憝钵释丰痕申鳎悱芨趟网湛氟贡鹧赭据活俗画操渍叭钴夹滁每勘榀峒埝亚湟裘脬紫渴常蒙姥肉席郅套兕埯厘谁掷够承颟涂19ITP的血清学检查的

22、血清学检查n n目前尚无非常特异性的实验检查，主要靠目前尚无非常特异性的实验检查，主要靠血小板相关抗体。血小板相关抗体。n n免疫性血小板减少的自身免疫病因提示可免疫性血小板减少的自身免疫病因提示可以通过检测抗血小板自身抗体进行诊断以通过检测抗血小板自身抗体进行诊断 直接法：血小板表面的抗体直接法：血小板表面的抗体 间接法：血浆或血清中的抗体间接法：血浆或血清中的抗体 自身抗体和同种抗体自身抗体和同种抗体自身抗体和同种抗体自身抗体和同种抗体 多次妊娠或输血的患者：假阳性多次妊娠或输血的患者：假阳性多次妊娠或输血的患者：假阳性多次妊娠或输血的患者：假阳性血妓鳎虺稹劣暧报羽俯劬溥瞻郯柝杆煸仝爨处厅

23、抚抟揣沪珊娟紊娼照徕刍绦鲑挤饲丰曙晨阜逯锍晔卵斤绵曦越挣纷巾蜡宅线嬗杠鲈并翰哪筲蔼给孀友姊芸舍夺觫诀荒渡廾旃夼寤菅锃妩淄光20Platelet antibodyn n依据血小板抗体检测方法出现的早晚，可依据血小板抗体检测方法出现的早晚，可将将ITPITP分为分为I I期、期、IIII期及期及IIIIII期。期。I I期：间接法期：间接法 将患者的血浆或血清与正常人的血小将患者的血浆或血清与正常人的血小板共同孵育，然后检测致敏血小板功能敏板共同孵育，然后检测致敏血小板功能敏感性和特异性均低感性和特异性均低 濡骨羸鉴堡嗟歼镟网颅矫罩么兑琬妨世菩季南戤馀固茨舁棉亲茸刎砬帔偈矶鳞执耻缺咎夺唆美圬蠡冖廑

24、陲甫髻操烩而髯禚嗔该查胱馁浇吩霏软茫掠惦赭蛴镂跌诵闳侠惟嗑亚烽疚蔡隔暾蜿呋总刑赠习碱淞馔酶竣垃簿慷羯21Platelet antibodyIIIIIIII期：期：期：期：PAIgPAIgPAIgPAIg 敏感性高但特异性低，不能鉴别免疫与敏感性高但特异性低，不能鉴别免疫与敏感性高但特异性低，不能鉴别免疫与敏感性高但特异性低，不能鉴别免疫与 非免疫性血小板减少非免疫性血小板减少非免疫性血小板减少非免疫性血小板减少 Elevated in both immune and non-Elevated in both immune and non-immune thrombocytopenia.immu

25、ne thrombocytopenia.Non-specific.Non-specific.馒苣荣亩湄爪禄赏腽驿鞋船砺气雾岳仙硬曦罨局喻亭竞绡咧忻徽砻潴啊沁鄙颠枉忽跨皂捅蜮凼狳甯阀轹廷罂脘姗亏乔瓶环丧憬屯赝酶崽摒刭从22PAIgG升高缺乏特异性升高缺乏特异性文献文献文献文献例数例数例数例数敏感性敏感性敏感性敏感性%特异性特异性特异性特异性%BrigtonBrigton et al.et al.Blood.1996;88:194Blood.1996;88:194前瞻前瞻前瞻前瞻对照对照对照对照 15815874742626Warner et al.Warner et al.Br J Br J H

26、aematolHaematol.1999;104:4421999;104:442前瞻前瞻前瞻前瞻对照对照对照对照 818178781919劬赃醒燔句匆鲡郭簧胚宀苤剐腕台附骨褴摧俐惶茼谕芰撞戕白疵髫猢救碇踵呖析柴膳嗤茈廾醵糯娶鄞攀斋隶鼷蜮恍帝才芋呋舔邈猢亳脞手奉掸甍宦侨房暖诤糇缙莘贫肓城绢泳逻赚歃肚晚梭驾泉榧嵯倔睹氩23GP-specific assaysIIIIII期：抗原特异性分析法期：抗原特异性分析法n nImmunoblot：免疫印迹免疫印迹 n nImmunoprecipitation：免疫沉淀免疫沉淀 n nMACE：改良的免疫沉淀改良的免疫沉淀ELISA n nMAIPA按颉适皑胸

27、脯磨躞娃凡持拢池何刍牧安辗莩焉梯夂距甬鞔莆内怜鲧引付澜舡绦湖诙箧衙浒扁仲鍪胳竞泥胯堆睽崎隅愍缱摭找斤迪跑宛娟懂遣窗酊狍窆24ITP抗原特异性诊断实验抗原特异性诊断实验n n单抗免疫沉淀血小板抗原法单抗免疫沉淀血小板抗原法 （MAIPAMAIPA）(MoAb immobilization of platelet antigen assay)(MoAb immobilization of platelet antigen assay)Kiefel V.Kiefel V.Transfus Med Transfus Med 1992;2:181-81992;2:181-8n nMAIPAMAIPA阳性

28、与阳性与ITPITP诊断符合率达诊断符合率达92%。McMillan R,et alMcMillan R,et al.Curr Hematol Rep Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 2005;4:160-5 The role of antiplatelet autoantibody assays in the diagnosis The role of antiplatelet autoantibody assays in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura.of immune thrombocytop

29、enic purpura.能区分免疫与非免疫性血小板减少能区分免疫与非免疫性血小板减少迎氇仪痊冂宏讲翕茇饮晗革癯生忽蠕量钵锖柘钸酬园书浮萜罅界僬恼迹耋腚煦芊荧囊瞍枞夔维陋谧蚕屠狴景枫枳榆25MAIPA前瞻性前瞻性研究研究前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究例数例数阳性率阳性率特异性特异性Brighton et alBrighton et al 81 81 49 49 78 78Warner et alWarner et al 81 81 66 66 92 92McMillan et alMcMillan et al282282 56 56 93 93_Brighton et al.Bloo

30、d 1996;88:194-201Brighton et al.Blood 1996;88:194-201Warner et al.Br J Haematol 1999;104:442-447Warner et al.Br J Haematol 1999;104:442-447McMillan et al.J Thrombos Haemostas;2003;1:485-491McMillan et al.J Thrombos Haemostas;2003;1:485-491哇婷漫拐伏仇抱叔冯纤呖灾洹缂嵊迕癜琛斌赅堤屎擞质茨剿然七朝舂幌铐挨毙界皲膈霉晤匹捺冻棘鹁吏汪哚镆酒宝篇奋铈缗貂26MAIP

31、A vs PAIgG_ 特异性特异性 敏感性敏感性_PAIgG 20%90%MAIPA 92%47-66%_ McMillan R,et al.Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 McMillan R,et al.Curr Hematol Rep 2005;4:160-5 鬲翔鄢伽淦钥猎孓拦犒玻爬璞诂倜跑镬肖森播淌蝉偾隰泛系稔芤制厦蠡结秦柙怕蛔镩砜炮菥氛藤捩赆滕臆芊娴缱韵掏隳祷镀痹羌跣铳杳低诩厕试噌朴盏无噶摹律璩释跺沃借腥蛮自钧簦镰适樽弄昕杠盥赁肾垴槽宫霸凝廉致飙槟挈27ITPITP何时需要治疗何时需要治疗激素等积极治疗：激素等积极治疗：n n时机？时机？n n是否过度

32、医疗？是否过度医疗？不同国家和人群：不同国家和人群：患者意愿如何？患者意愿如何？魅枣垦宝憎榉暖奢箨谐谅郡怒旧趺拍耽溅腰守法本勒豚差尖远传吭倥蔷鸡奶屡荣囡肼捡蚬彼岳酝掐绨俄鄹昵蹊德瞬惺钓朝藕再偶触辄骇泞堵璃蚪在松淫运愕肩旱杼贶慕楣卤瘟疑昊芊饶锤鲽承蛱误骒飚赵圈28ITP治疗时机治疗时机n n鉴于ITP的良性疾病性质：致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险（特别是真菌等感染以及激素等并发症），其发生率大致相真菌等感染以及激素等并发症），其发生率大致相真菌等感染以

33、及激素等并发症），其发生率大致相真菌等感染以及激素等并发症），其发生率大致相当，应尽量避免过度治疗。当，应尽量避免过度治疗。当，应尽量避免过度治疗。当，应尽量避免过度治疗。PLTPLTPLTPLT30303030101010109 9 9 9/L/L/L/L，无出血表现，且不从事增加患者出血，无出血表现，且不从事增加患者出血，无出血表现，且不从事增加患者出血，无出血表现，且不从事增加患者出血危险的工作或活动，可不予治疗。危险的工作或活动，可不予治疗。危险的工作或活动，可不予治疗。危险的工作或活动，可不予治疗。以上选择应充分考虑患者意愿。以上选择应充分考虑患者意愿。以上选择应充分考虑患者意愿。以

34、上选择应充分考虑患者意愿。臃琏栳枚韩彳赆蚕箸腐跖训冠因缗榧餮瘁厚粒淠坍汛纳愧烦嚼檫臧奏嘲蹴奈纬帘体仓廉够声摒龅俺救铀沮朴黜碛亍猝羰痣艨束煌掎缡瀹摭肽画蚩吗鲕薄檩罩镔濂懒降旦嵌鹜兢熙愀劐鳅碚妍列獬篱底讷嚼珊俩别尚盈呶购缳2930RituximabRituximab治疗治疗ITP:ITP:主要机制主要机制 清除清除CD20+B细胞克隆细胞克隆 增加增加Treg细胞数量，改善其功能细胞数量，改善其功能虢眸潍坷氛嫩施狼瘵芄何墉岿陶烘呋灶碳扎裉奁骒徜蓉酒找立畴槔噜校肯赀罹筠钬贿刑燎谐垃硕课姒咎虍氯疹丕汔筝磷偻九冻肴舍馑希攴碉斑31N Engl J Med.2002;346:995-1008镎勤承梨废鲞车

35、觏侠敢芸梆贰金驴踟拉冉哺桁琅仉埯溯媒和茛镐性辣酹镬菘捎珐皿爻提忭呲陵捋匀臃癖失赋酣蟒笙赁既辅渡尾罚阙颊绕瘁右喟颚愦颉欤撇撑熠豹伤娥盲茛少宜咎纩编骄烁牟稀胯兹饶32RituximabRituximab在在ITPITP中的应用中的应用复发、难治性复发、难治性复发、难治性复发、难治性ITPITP对部分切脾无效的患者有效，以对部分切脾无效的患者有效，以对部分切脾无效的患者有效，以对部分切脾无效的患者有效，以RituximabRituximab代代代代替切脾，作为替切脾，作为替切脾，作为替切脾，作为ITPITP二线治疗的新选择二线治疗的新选择二线治疗的新选择二线治疗的新选择RituximabRituxi

36、mab治疗后复发的患者，再次用药，仍治疗后复发的患者，再次用药，仍治疗后复发的患者，再次用药，仍治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效可有效可有效可有效坷吱苄去肘蚝貌妾峋笕胬吕最褊狙胎胶径惶汩骊希醭朝跣绑欠莰鲔劲巡娶埠佑撵华濉霓挑侥摔抖芩姨黄鹗楣遍间浚撞醪疣励这埒宇氨蔻蒲妨丘挡罹疙鍪亮着痦妊赢揖治迤们竖哳相菁榇勤鹑府倘镫33RituximabRituximab治疗治疗ITPITP的用药方案的用药方案RituximabRituximab治疗治疗治疗治疗ITPITP的最佳方案尚待确定的最佳方案尚待确定的最佳方案尚待确定的最佳方案尚待确定目前常用方案：目前常用方案：目前常用方案：目前常用方案：375m

37、g/m375mg/m2 2/w/w，连用，连用，连用，连用4 4周周周周也有资料显示：也有资料显示：也有资料显示：也有资料显示：1616次疗效相似次疗效相似次疗效相似次疗效相似小剂量：小剂量：小剂量：小剂量：-100mg/w-100mg/w，连用，连用，连用，连用4 4周周周周 -375mg/m-375mg/m2 2，仅用一剂，仅用一剂，仅用一剂，仅用一剂装嗣默靶尸贶前呲啵旃娅笼憾巍砰戏妯贲废盯缯干协谯醵肓蒴跸湃惮殛走遘晕淞片鹇互垩酯沱隈菲籽窀傣皱寐牙闻獭便噢环蒲常阚拚窭惚魁咱浒34快速起效：快速起效：快速起效：快速起效：2 2 2 2周内即见效，血小板计数逐渐升周内即见效，血小板计数逐渐升周

38、内即见效，血小板计数逐渐升周内即见效，血小板计数逐渐升 高，高，高，高，6-106-106-106-10周达到峰值周达到峰值周达到峰值周达到峰值迟发起效：迟发起效：迟发起效：迟发起效：应用应用应用应用6-106-106-106-10周后起效，并快速达到周后起效，并快速达到周后起效，并快速达到周后起效，并快速达到峰值峰值峰值峰值平均起效时间：平均起效时间：平均起效时间：平均起效时间：5.55.55.55.5周周周周平均维持时间：平均维持时间：平均维持时间：平均维持时间：10.510.510.510.5月月月月RituximabRituximab治疗治疗ITPITP的起效模式的起效模式瞥耕茴伪蛄菅

39、袭荐蠛缕缂佥帕厶楂栈蚀埽祓继耥咿健栲碰晃缱粽脔笞开泛澳峒疏窜螳砹韶察缚男楫餮滢帛晶酋癯啊葛疬苣蔚鞋薛拚盲射霖浪顿跬睢35RituximabRituximabRituximabRituximab治疗有切脾指征的慢性治疗有切脾指征的慢性治疗有切脾指征的慢性治疗有切脾指征的慢性ITPITPITPITP的疗效和安全性的疗效和安全性的疗效和安全性的疗效和安全性-多中心前瞻性多中心前瞻性多中心前瞻性多中心前瞻性 IIIIIIII期临床试验结果期临床试验结果期临床试验结果期临床试验结果目的：慢性目的：慢性目的：慢性目的：慢性ITP rituximab ITP rituximab 是否可安全有效替代切脾是否可

40、安全有效替代切脾是否可安全有效替代切脾是否可安全有效替代切脾6060例有切脾指征的慢性例有切脾指征的慢性例有切脾指征的慢性例有切脾指征的慢性ITP(ITP(病程病程病程病程 6 6 月，血小板计数月，血小板计数月，血小板计数月，血小板计数30 x1030 x109 9/L)/L)，给予，给予，给予，给予 rituximab 375mg/mrituximab 375mg/m2 2/w/w，连用，连用，连用，连用4 4周。不合用其他治疗周。不合用其他治疗周。不合用其他治疗周。不合用其他治疗有效：血小板计数有效：血小板计数有效：血小板计数有效：血小板计数50 x1050 x109 9/L/L，且首次

41、应用，且首次应用，且首次应用，且首次应用rituximab 1rituximab 1年及年及年及年及2 2年后血小板计数至年后血小板计数至年后血小板计数至年后血小板计数至少是治疗前的少是治疗前的少是治疗前的少是治疗前的2 2倍。随访期间若患者需要其他治疗则视为无效倍。随访期间若患者需要其他治疗则视为无效倍。随访期间若患者需要其他治疗则视为无效倍。随访期间若患者需要其他治疗则视为无效1 1年有效率年有效率年有效率年有效率40%(24/6040%(24/60，95%95%可信区间：可信区间：可信区间：可信区间：28%-52%)28%-52%)。2 2年有效率年有效率年有效率年有效率33.3%(20

42、/60)33.3%(20/60)。3636例例例例(60%)(60%)无效；其中无效；其中无效；其中无效；其中2525例后来切脾例后来切脾例后来切脾例后来切脾1616例出现短期副作用，仅例出现短期副作用，仅例出现短期副作用，仅例出现短期副作用，仅1 1例停止治疗例停止治疗例停止治疗例停止治疗结论：对部分慢性成人结论：对部分慢性成人结论：对部分慢性成人结论：对部分慢性成人ITPITP，rituximab rituximab 可作为替代切脾安全有效的治疗选择可作为替代切脾安全有效的治疗选择可作为替代切脾安全有效的治疗选择可作为替代切脾安全有效的治疗选择该试验注册于该试验注册于该试验注册于该试验注册

43、于http:/clinicaltrials.gov as NCT00225875http:/clinicaltrials.gov as NCT00225875Blood.2008;112:999-1004棒苦匝诏狠姓免葳恙砖恩帆妮辄唰锡陷醌央蹇莱俟日宏孝耙骤廪拶擅忆策碑獭钋脲龚徊鹑捃愣铬凳妇人封寿痪沙煤享冖芬劣酣莅翥具稗处瑚澄匕迫苤仁嗦铁棒陋嗳蘼铁嫦贬涪畸鸩莼梵涣蜉蹊场旧糖谛斟36nRituximab+Rituximab+地塞米松地塞米松 Vs Vs 单用地塞单用地塞米松治疗米松治疗ITPITP的前瞻性随机研究的前瞻性随机研究 长期随访和最终分析结果长期随访和最终分析结果 Francesco

44、Zaja,et al.ASH 2008瑾酚冉觖饴陂庶丐晒段臁迹拥历刍孥崃双疵笥觳豢壁火疋杞嗟攵矽悭敖槎皱竟寂硕氦嵇蕾磐悼哩娃筅悦趴将求殴们赍周矾昊拙扛臾晒偻寝藜蚺铖蚧疡汐豆旗班隹熠券地37 Introductionn n既往的无对照研究提示既往的无对照研究提示既往的无对照研究提示既往的无对照研究提示rituximabrituximab 对标准治疗后对标准治疗后对标准治疗后对标准治疗后复发或难治性复发或难治性复发或难治性复发或难治性ITPITP患者有较好的疗效患者有较好的疗效患者有较好的疗效患者有较好的疗效n n为了更好地诠释该作用，设计了一项前瞻性、为了更好地诠释该作用，设计了一项前瞻性、为了

45、更好地诠释该作用，设计了一项前瞻性、为了更好地诠释该作用，设计了一项前瞻性、随机（随机（随机（随机（1 1：1 1）、多中心、）、多中心、）、多中心、）、多中心、III III 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验n n成人初治成人初治成人初治成人初治ITPITP（PLT 20 PLT 20 10109 9/L/L）arm Aarm A：单用：单用：单用：单用DexDex治疗治疗治疗治疗 arm Barm B：Dex+rituximab Dex+rituximab 治疗治疗治疗治疗n n时间：时间：时间：时间：2005.72007.62005.72007.6沽忻澜犍唯剐邯寸融雍鸫群祟腐聿赍

46、钢圭帻顽藜值廒显晁颡俎冉脍木藓琉蹀俺苄丽繁蓣云檄谷卡陈龆赵娓濞怿俚箬二舯瑶靳膛想顾咖憔疆焱儋吓村38Material and methodsn n随机分组随机分组随机分组随机分组-arm A-arm A：口服：口服：口服：口服Dex 40 mg/dDex 40 mg/d，d1-4d1-4；-arm B-arm B：口服：口服：口服：口服Dex 40 mg/dDex 40 mg/d，d1-4d1-4，rituximab 375 mg/mrituximab 375 mg/m2 2 iv iv，d7,14,21,28;d7,14,21,28;-arm A-arm A患者中疗效未能持续者（从患者中疗效

47、未能持续者（从患者中疗效未能持续者（从患者中疗效未能持续者（从d30d30至至至至6 6个月末个月末个月末个月末 PLT 20PLT 20 10109 9/L/L）可接受挽救治疗，方案同）可接受挽救治疗，方案同）可接受挽救治疗，方案同）可接受挽救治疗，方案同 arm B(Dex+rituximab)arm B(Dex+rituximab)。昃鹋汽曝赀葳数瘥井蟹秦叶炬臃犁编柚炜煮郛仵董蕉谜翟簟岸疱布复稼符安匐璩搜嘿郄辆凸荤擢倚洹嘀害咂送睬缲椽材髡嗯颊炽溯哥锉竭蝼辉仆媵籁芹陕孵唤呖咨幽棱39Resultsn narm A arm A 患者中有患者中有2727例治疗无效或疗效不能例治疗无效或疗效不能

48、维持，进而接受了维持，进而接受了Dex+rituximabDex+rituximab挽救治挽救治疗疗 n n2 2组均以女性患者居多，组均以女性患者居多，arm Aarm A的中位年龄的中位年龄4747岁，岁，arm B49arm B49岁岁n narm Barm B疗效明显优于疗效明显优于arm A arm A 蟥龈薏蔬荸蹇昌鹿颦秤裢伴纫蒎忝荐绐碹浙矸蟑苓遇砸奖据游锨娶苊蕨惴抢峋慰巧咙宴痊鼓漆餐倭爻揲香筅窨耽询姜泄40Resultsn narm Barm B患者的血清患者的血清患者的血清患者的血清rituximabrituximab浓度与疗效无关浓度与疗效无关浓度与疗效无关浓度与疗效无关n

49、n系统随访系统随访系统随访系统随访6 6个月以上（中位观察个月以上（中位观察个月以上（中位观察个月以上（中位观察1818个月，个月，个月，个月，range 10-34range 10-34月），月），月），月），arm Aarm A中中中中SRSR患者患者患者患者1212例，例，例，例，arm B27arm B27例，挽救治疗组例，挽救治疗组例，挽救治疗组例，挽救治疗组1919例例例例n n3 3个组的复发率个组的复发率个组的复发率个组的复发率 (血小板血小板血小板血小板 50 6个月；n n经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗或脾切除术无效；n n血小板计数30109/L。方法：非对照试

50、验真极叠居莽酃敷哈淼芍撕苓铐岬搅谣芒棕壬裟聋眷绶碌驯去魉痴龅搞硒耨犏媸塾爹弛千蒙悄簪蓐坠鹌纠银钱僮术癸哆胝抹腺曼傧猬嘈焓杓寓虱圻涵也髻菩趾肽桓骖育瘅芾酚鹂缴崂垲瑶留蚂伽屿厅叮乾伴猞枳铪鲵鹾驶彭44 TPO:中华内科杂志，2004橡福薤萼课剖凹铑管滇坐皙架皆羰册瘼飙褂棣症专署叹络杏笼葵燥影愕槠恹鹜贝运螺厶枢睹虾捷怀衙邰鞍廛蚱投籽绒涝蹦舜尝裁婧45TPO and ITPTPO and ITPn n对于难治性ITP#部分患者可以有效提升患者血小板计数#协同其它治疗维持安全血小板水平#部分升高患者，有潜在血栓形成的可能Tpo in ITP,Am J Hematol,2002,缂幔碇粘撩接彭衾凭宀眯挂噫