慢性阻塞性肺疾病治疗的研究进展——呼吸系统合理用药专家圆桌会议纪要.doc

1、药物与临床慢性阻塞性肺疾病治疗的研究进展呼吸系统合理用药专家圆桌会议纪要l蔡柏蔷：慢性阻塞性肺疾病治疗的现状1.1 COPD的治疗 COPD的治疗目标为减轻症状，防止疾病进展，改善运动能力，改进健康状态，预防和防治并发症，预防和治疗急性加重，降低死亡率，预防和减少治疗的不良反应。COPD的分级治疗：I极(轻度)：避免危险因素；接种流感疫苗；级(中度)：在I极治疗基础上按需使用短效支气管扩张剂；级(重度)：在级治疗基础七规律应用一种或多种长效支气管扩张剂，康复治疗；级(极重度)：在级治疗基础上反复急性发作，可吸入糖皮质激素，如有呼吸衰竭，予长期氧疗，可考虑外科治疗。1.2 COPD稳定期的治疗

2、稳定期COPD患者的治疗应该是个体化，以减轻症状和生活质量。支气管扩张剂控制COPD症状的最主要治疗措施。短期按需应用可缓解症状，长期规律应用可预防和减轻症状和急性发作，支气管扩张剂有3类：受体激动剂、抗胆碱能药物和甲基黄嘌呤。支气管扩张剂主要作用是松弛平滑肌，改善潮式呼吸过程中的肺排空。现有的COPD治疗药物不能逆转患者肺功能下降的长期趋势，目前COPD的药物治疗仅仅是减轻症状和或减少并发症。COPD有症状者均应接受药物治疗。 COPD稳定期其他药物的治疗。抗生素只应用与感染的COPD急性加重的患者，抗氧化剂除了未经吸人糖皮质激素治疗的患者外，N一乙酰半胱氨酸对急性加重的频率无影响。稳定期C

3、OPD患者，不推荐应用黏液溶解剂，止咳药物，血管扩张剂。糖皮质激素在COPD治疗中的疗效不像哮喘治疗中明显，在COPD稳定期的应用仅限于部分有适应证的患者。对于稳定期COPD患者，各指南均不推荐长期口服糖皮质激素治疗。对于COPD患者，目前不推荐常规进行短期(2周)口服糖皮质激素试验性治疗，来判断患者对长期吸入糖皮质激素的效果。联合吸人性糖皮质激素和2激动剂比各自单用效果更好，目前有布地奈德福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗两种联合剂型。流感疫苗可减轻COPD的严重程度和降低死亡率每年给予1次(秋季)或2次(秋、冬季)。推荐使用含有杀死的或活的、无活性的病毒疫苗，应每年根据预测的病毒种类制备。对老年

4、COPD患者更有效。1.3急性加重期治疗1.3.1糖皮质激素在AECOPD中的应用：全身用糖皮质激素(口服或静脉使用)。推荐用于治疗AECOPD：泼尼松口服3040 mgd-1，710d。可缩短康复时间，改善肺功能(FEVI)和低氧血症(PaO2)，减少早期复发，治疗失败，延长住院时间的风险。1.3.2雾化吸入糖皮质激素治疗AECOPD：雾化吸入糖皮质激素治疗AECOPD的疗效与全身用药相近，快速改善肺功能、改善低氧血症。雾化糖皮质激素治疗非酸中毒AECOPD，替代或减少全身激素治疗的剂量；并减轻全身激素的不良反应。雾化吸人布地奈德8 mg治疗AECOPD与全身泼尼松龙40 mg疗效相当。13

5、3支气管扩张剂在AECOPD的应用：(1)沙丁胺醇(万托林)雾化溶液：雾化溶液：5 mgmL-1。呼吸机或喷雾器给药。间歇性用法可每日重复4次。成人1次0.51.0mL，(2.55.Omg硫酸沙丁胺醇)氯化钠注射液稀释至2.02.5 mL。稀释后通过适当的驱动式喷雾器吸入。如喷雾器和驱动装置匹配得当，则喷雾可维持约lO分钟。可不经稀释而供间歇性使用，为此，将2.O mL本品(10mg硫酸沙丁胺醇)置人喷雾器中，通常约需35分钟。(2)异丙托溴铵(爱全乐)雾化吸人溶液：雾化溶液：500g2 mL，250g2 mL。用法和用量：异丙托溴铵雾化吸入溶液只能通过合适的雾化装置吸入，不能口服或注射吸入用

6、异丙托溴铵(爱全乐)溶液可使用普通的雾化吸入器。给氧设施情况下，吸入雾化液以每分钟68升氧流量给予雾化吸入。用量应按患者个体需要做适量调节；每次吸人500g/2mL。(3)吸入用复方异丙托溴铵溶液(可必特)：雾化溶液：2.5 mL；含有异丙托溴铵0.5 mg和硫酸沙丁胺醇3.O mg(相当于沙丁胺醇碱2.5 mg)。通过合适的雾化器或间歇正压通气机给药。适用于成人(包括老年人)和12岁以上的青少年。急性发作期：2.5 mL的治疗剂量能缓解症状。对于严重的病例2.5 mL的治疗剂不能缓解症状时，可使用2 x2.5 mL的药物剂量进行治疗。(4)氨茶碱注射液：静脉用注射液：250mg(10 mL)

7、支。成人常用量静脉注射，1次O.125O.25 g，1日0.5lg，每次O.1250.25g用50葡萄糖注射液稀释至2040 mL，时间不得短于10分钟。静脉滴注，1次0.250.5g，1日0.51g，以510葡萄糖注射液稀释后缓慢滴注。静脉泵注射输入：0.60.8mgkg-1h-1。茶碱有效血浓度应该控制在：512gmL-1。注射给药，极量1次0.5g，lg日。1.4临床常见问题1.4.1 不建议应用呼吸兴奋剂：2008年“慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)”关于呼吸兴奋剂使用的论述：(1)COPD患者发生急性呼吸衰竭时不建议使用呼吸兴奋剂；(2)只有在无条件使用或不建议使用无创通气时，可

8、使用多沙普伦。1.4.2利尿剂：(1)AECOPD合并右心衰竭时用缓慢或中速利尿剂，减少血容量及减轻肺水肿，改善肺泡通气及动脉血氧张力。(2)应用利尿剂时，不应过快及过猛，以避免血液浓缩，痰粘稠而不易咳出。(3)应用利尿剂可产生低钾血症，促进肾对碳酸氢盐的再吸收，产生代碱，抑制呼吸中枢和加重呼吸衰竭。目前有些学者已不主张在AECOPD合并右心衰竭时应用利尿剂。1.4.3强心剂：(1)AECOPD合并有左心衰时可适当应用强心剂，但需十分小心。缺氧时对洋地黄的耐受性低，治疗量与中毒量相当接近，易发生毒性反应，引起心律失常。(2)AECOPD合并有心衰竭不是应用强心剂的指征。1.4.4 抗凝药：AE

9、COPD患者合并深静脉血栓形成和肺栓塞时应使用抗凝剂。对卧床、红细胞增多症(红细胞压积55)或脱水的患者，无论有无血栓栓塞性疾病史均需考虑使用肝素或低分子肝素。2王洪武：COPD稳定期治疗药物吸入糖皮质激素与支气管扩张剂研究进展 COPD稳定期治疗药物多为茶碱、SABA、糖皮质激素、ICS+LABA和噻托溴铵。支气管扩张剂的应用是控制COPD症状的中心环节；支气管扩张剂主要有2受体激动剂，抗胆碱药，甲基黄嘌呤单用或合用；规律应用LABA比SABA更有效和方便；推荐FEVl50Pre患者(或期COPD)在2受体激动剂的基础上加用吸入糖皮质激素以控制症状；长期治疗应避免用全身性糖皮质激素。2.1

10、ICSLABA在COPD稳定期治疗中的作用 GOLD推荐LABA治疗有症状的中度至重度COPD，对重度COPD及反复急性加重患者加用ICS。ICS+LABA=抗炎+支气管舒张，疗效大于ICS单药或LABA单药。临床试验显示，ICS+LABA可改善肺功能，包括：改善气流受限(FEVl)，改善慢性气道症状，增加无症状睡眠，减少夜间憋醒。降低急救药物使用频率。与单药治疗相比，提高生活质量。一项研究显示，与对照组相比，舒利迭降低全因死亡危险17.5，无统计学差异(P=0.052)；提高并维持生活质量(PO.001)；提高并维持肺功能(P0.001)；减少需口服激素的急性加重达43(PO.001)；显著

11、延缓疾病进展。大量临床试验支持ICS单药也可减少COPD急性加重达1020，但支持LABA单药减少COPD急性加重的证据则较少。与治疗重度COPD患者一样，舒利迭显著减少中度COPD患者的急性加重。ICSLABA联合治疗，还优于ICS+短效抗胆碱能药物或ICS+SABA，显著改善呼吸困难、肺功能、夜间症状。ICSLABA联合治疗可延缓疾病进展ICSLABA联合治疗与安慰剂相比肺功能减退延缓(FEVl)。2.2长效胆碱能受体拮抗剂：噻托溴铵 长效抗胆碱能药物与长效2受体激动剂一样，均可缓解呼吸困难、降低症状评分、提高肺功能。研究显示，噻托溴铵可提高FEVI。INSPIRE研究是第1次对治疗COP

12、D的两大主流药物的头对头研究，治疗COPD急性加重2年时间内对症状评分的影响未见差异，ICSLABA组较噻托溴铵组，提高并维持生活质量。ICSLABA联合噻托溴铵相比ICSLABA或单用噻托溴铵，更利于改善肺功能。3 阙呈立：COPD急性加重期的抗菌治疗3.1概述 COPD是一种慢性疾病，其自然病史的特点是间断急性发作，表现为呼吸症状的增加和肺功能的恶化，可能伴有发热和其他全身症状。慢性阻塞性肺病急性发作期(AECOPD)，广义为患者的病情从稳定到急性持续加重，超出日间变异并需要额外的治疗，症状的加重应当持续至少24小时。AECOPD是造成患者就诊，住院的主要原因，导致COPD花费大幅增加，是

13、导致重症患者死亡的最常见的原因。不同患者加重的频率相差很多，但通常与疾病的严重程度和COPD的病程有关。COPD患者平均每年加重2次，这些加重的10需要住院，尽管患者可能需要数月才能恢复到基础的功能状态，但每次发作的平均病程为7天。AECOPD最常见的原因是气管支气管树的感染和空气污染，约13的严重AECOPD的病因不清。3.2 AECOPD的治疗 判断加重的严重程度；细菌感染的可能性及是否需要使用抗菌药物；一旦决定使用抗菌药物，需进行分层以选择合适的抗菌治疗；最佳的抗菌治疗依赖于：正确的诊断，包括谨慎的使用诊断的检查。患者症状显著加重(静息下呼吸困难)；出现如发绀，水肿的体征；初始治疗失败；

14、有严重的伴随疾病；新发生的心律失常；高龄；院外治疗条件久佳；入住普通病房治疗。患者严重呼吸困难且对初始治疗反应不佳；意识障碍；经氧疗和无创通气后；低氧血症(PaO2 50 mmHg)；高碳酸血症(PaCO2，70 mmHg)；严重呼吸性酸中毒(pH 7.3)持续进行性恶化；入住ICU治疗。AECOPD的治疗方法：控制性氧疗；支气管舒张剂；糖皮质激素；抗菌药物的使用；电解质，出入量平衡，营养，痰液引流，合并症处理；机械通气。3.3抗菌药物在AECOPD中的地位3.3.1抗菌药物与AECOPD荟萃分析显示：在COPD加重伴有痰量增加和痰色变脓的情况下，无论选择何种抗菌药物，降低短期病死率77，使治

15、疗失败的风险下降53，使出现脓痰的机会下降44。荟萃分析支持中或重度COPD加重的有咳嗽增加和痰色变脓的患者使用抗菌药物。40的患者PCT0.25 gL-1；细菌感染的可能性低的患者(40with PCTO.1gL-1)，可能不需要使用抗菌药物。3.3.2抗菌药物应用的指征：(1)具有以下3种主要症状：呼吸困难加重，咳痰量增多，脓痰增加；(2)脓痰增加伴有以上一种主要症状；(3)机械通气。3.3.3 如何选择抗菌药物：根据危险性高低选择抗生素，对高危的患者才用广谱抗生素。尚无前瞻对照实验来证实根据危险分层选择抗生素改善AECOPD的预后。轻度：病原为流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌，肺炎衣

16、原体，病毒；只有一项主要症状者无需抗菌治疗，否则口服一内酰胺类(加酶抑制剂)，大环内酯，第2、3代头孢菌素，复方磺胺甲噁唑。中度：病原轻度病原+耐药菌(PRSP)，肠杆菌科(肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌，变形杆菌，肠杆菌等)；口服一内酰胺类酶抑制剂，氟喹诺酮；静脉一内酰胺类酶抑制剂，第2、3代头孢菌素，氟喹诺酮。重度：病原为中度病原+铜绿假单胞菌；静脉氟喹诺酮(环丙沙星，大剂量左氧氟沙星)或抗绿脓的一内酰胺类抗生素。AECOPD耐药菌感染的可能性小时选用适当窄谱抗菌药物：阿莫西林、复方磺胺甲噁唑、多西环素。高度耐药菌感染风险及初始抗菌治疗失败时选用更加广谱的抗菌药物：阿莫西林克拉维酸、2代或3代头

17、孢菌素、呼吸氟喹诺酮。大多数痰培养阳性的患者感染的并非肺炎链球菌，主要是流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌。FEVIl.0 L的患者更容易感染铜绿假单胞(P=0.03)，由于显示大多数细菌对青霉素耐药，因此经验治疗AECOPD可选择静脉头孢呋辛或口服阿莫西林克拉维酸。合理用药亚胺培南与美罗培南临床使用不同之处1、亚胺培南在临床应用中易被DHP-水解，对CNS及肾的毒性大，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-抑制剂。美罗培南在C-1位有一甲基，对DHP-高度稳定，减轻肾毒性；在C-2位有吡咯烷基团取代，增强了对革兰阴性杆菌抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。2、亚胺培南对葡萄球菌属PBP1和P

18、BP4亲和力强，美罗培南虽对PBP1有较强亲和力，但对PBP4作用低于亚胺培南。亚胺培南对大肠埃希菌的PBP1a和PBP2a亲和力比美罗培南强，美罗培南对大肠埃希菌的主要靶位是PBP2，对铜绿假单胞菌的主要靶位是PBP3。3、亚胺培南优先与PBP2结合，可同时抑制内肽酶和糖肽酶，导致G-杆菌形成球状体或椭球形体，同时与PBP1结合，导致细菌细胞迅速溶解。.美罗培南低浓度可与PBP3结合，抑制细菌内肽酶，使其分裂繁殖受抑制，而产生丝状体。在高浓度时与PBP2结合，产生球状体。4、抗革兰阴性需氧菌及厌氧菌的效力美罗培南是亚胺培南的2-16倍，亚胺培南抗革兰阳性菌（特别是金葡菌和肠球菌）的效力是美罗

19、培南的2-4倍。5、给药3h后清除率 亚胺培南 = 38.8%* 美罗培南 = 51.9%* 给药后3h，体内存留更多的亚胺培南。6、1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P0.05 ）比美罗培南高出36.6%；临床推荐剂量 美罗培南 1g/q8h（3g/d）相当于亚胺培南 0.5g/q6h（2g/d）。7、退热时间：亚胺培南明显快于美罗培南 用药时间：亚胺培南较美罗培南短。8、亚胺培南对大肠杆菌PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。9、亚胺培南能透过血脑屏障，存在CNS疾病的病人，会导致抽搐、癫痫发作。喹诺酮类药物使用误区病例1 忽视儿童使用

20、禁忌患儿金某，男，6岁。患儿近日出现尿急、尿频、尿痛现象，尿液检查有白细胞，医生诊断为泌尿系感染。于是使用左氧氟沙星针，1次0.2g，1天2次，加入到0.9%氯化钠注射液中静脉滴注。【用药分析】:该患儿确诊为泌尿系感染，使用喹诺酮类药物是有适应指征的，而且喹诺酮类药物对泌尿系感染疗效相对较好，应该是治疗泌尿系感染的一线用药。需要注意的是，该患儿只有6岁，喹诺酮类药物对哺乳动物的幼年软骨发育有一定的影响，对儿童一般是有使用禁忌的，对于该患儿建议使用三代头孢菌素类药物。病例2 不宜用作预防用药患者刘某，男，45岁，某煤矿工人。左腿部外伤后出现疼痛、红肿、发热，来院就诊。X线片显示：左胫骨骨折。患者

21、在医院进行了内固定手术后，医生使用氧氟沙星针，1次0.2g，1天2次，加入到0.9%氯化钠注射液中，以预防手术后感染。【用药分析】：该患者虽骨折，但非开放性，本身不存在其他感染，使用氧氟沙星仅为预防手术感染是不合适的。氧氟沙星为广谱抗菌药物，不宜用于预防感染使用，而卫生部卫医办发2009（38）号文件对此也有明确的规定：喹诺酮类药物不宜用作预防用药。病例3 忽视过敏史患者张某，男，68岁，机关退休干部。患者1周前开始出现咳嗽、发热，医生诊断为上呼吸道感染，查血白细胞为12.5109/L，中性粒细胞为80.5%。医生处方依诺沙星胶囊，1次0.3g，1天2次。患者使用后，皮肤出现潮红、瘙痒，继而出

22、现荨麻疹、胸闷、气短、心悸、出汗等，诊断为“过敏性休克”。立即停药，进行抢救，患者才转危为安。【用药分析】：该患者是老年患者，以前有药物过敏史，医生在这次处方依诺沙星时，并没有询问过敏史，结果导致患者发生过敏性休克。所以，在使用喹诺酮类药物之前，需仔细询问药物过敏史，对该类药物过敏者，应予禁用。病例4 药物相互作用影响疗效患者王某，男，41岁，出租车司机。患者常有胃酸、胃痛，自服硫糖铝片，1次1g，1天4次。近日患者出现尿急、尿频，服用左氧氟沙星片治疗，1次0.2g，1天2次。【用药分析】:该患者因为胃病和泌尿系感染，分别使用了硫糖铝和左氧氟沙星两种药物，但这两种药物存在相互作用，含铝或镁的制

23、酸药可减少左氧氟沙星口服的吸收，两者应该避免合用。如不能避免时，应在服用左氧氟沙星前2小时，或服药后6小时服用含铝或镁的制酸药。病例5 联用药物致毒性反应患者黄某，女，49岁，某中学数学教师。1周前，患者出现尿急、尿频，服用左氧氟沙星片，1天2次，1次0.2g，同时因为消化不良，使用碳酸氢钠片，1次1g，1天3次。而后，患者出现结晶尿和肾毒性反应。【用药分析】：碳酸氢钠属于碱性药物，可以达到碱化尿液的目的，但它同时可降低左氧氟沙星在尿液中溶解度，从而导致结晶析出，甚至导致肾毒性出现。病例6 出现耐药情况患者李某，男37岁，某物流公司搬运工。前段时间，患者出现尿痛、尿血，检查发现是急性泌尿系感染

24、，使用左氧氟沙星针，1次0.2g（100ml），1天2次，使用共2周，患者症状并未好转。【用药分析】：该患者之所以出现疗效不佳的情况，原因很多，由于近年来喹诺酮类药物耐药率上升，有很多耐药细菌出现，故临床使用的同时，应进行细菌培养和药敏试验。该患者后来的药敏实验结果显示：对氧氟沙星耐药。随后更换为敏感的三代头孢菌素头孢地嗪，使用1周后，疗效明显，使用2周后，患者康复。-摘自医药经济报单一止咳不化痰，当心孩子患肺炎咳嗽是最常见的呼吸道症状之一。咳嗽是人体的一种保护性防御功能，通过咳嗽，可以排除呼吸道分泌物或气管内异物。一般情况下轻度而不频繁的咳嗽，只要能将痰液或异物排除，就可以自然缓解，无需处理

25、。但是当咳嗽频繁发生或伴有发热、咳脓痰、胸痛、呼吸困难等其他症状时，就应该给予恰当的治疗并加用止咳药。目前常用的止咳药按其作用部位可分为两大类。中枢性止咳药和外周性（末梢性）止咳药。前者多用于无痰的干咳，后者多用于有痰或痰液黏稠不易咳出者，两者需区别应用。中医认为小儿肺热生痰，有痰则咳。小儿咳嗽，如果只是单一止咳，不清肺热，生痰的根源仍存在，咳嗽易反复，就不能从根本上彻底治愈小儿的咳嗽。另外痰也会滞留小儿肺部，诱发肺炎。因此，治疗小儿咳嗽不能简单见咳止咳，要抓住咳嗽的根本，化痰清肺双管齐下，才能彻底治愈孩子咳嗽，避免咳嗽进一步引发肺炎。病例1：病情简介：患儿女性，6岁。2日前受凉后出现发热、鼻

26、塞流涕、咳嗽、咳白痰，夜间咳嗽尤甚。听诊：两肺未闻及干湿啰音，查血常规正常。临床诊断:感冒。处方：1、酚麻美敏片6片sig: 1/2片 tid po 2、奥亭止咳露60ml1瓶 sig: 5ml tid po 2天后患儿复诊，自诉鼻塞、流涕、咳嗽有好转，但出现口干、黏痰，且不易咳出等症状，同时嗜睡严重。药师分析：1、重复用药。酚麻美敏片每片含对乙氨基酚325mg、氢溴酸右美沙芬15mg、盐酸伪麻黄碱30mg和氯苯那敏2mg;奥亭止咳露也为复方制剂，其组分为:每5ml含马来酸溴苯那敏2mg、磷酸可待因4.5mg、盐酸麻黄碱5mg、愈创木酚甘油醚100mg。两药都含有抗组胺药溴苯那敏和氯苯那敏，抗

27、组胺药有中枢抑制作用和抗胆碱作用。中枢抑制作用可导致嗜睡、疲劳、乏力等不良反应，抗胆碱作用可导致口干，使痰液黏度增加、不易咳出。2、本处方着重于对症治疗-镇咳。该患儿有痰，应当使用清肺祛痰药，减少痰液在气道及肺支气管内的积聚，除去细菌生长繁殖的场所，是控制感染的主要环节。酚麻美敏片含有中枢止咳药右美沙芬，其与奥亭止咳露中枢镇咳药可待因联用，使镇咳作用进一步加强，造成痰不易咳出，甚至会进一步引发肺炎。建议：停用奥亭止咳露。改急支糖浆，每次10ml,每日3次，口服。患者症状很快得到改善。病例2：病情简介：患儿男性，3岁，受凉后出现头痛、喉咙痛、咳嗽，听诊：两肺未闻及干湿啰音，血常规正常。临床诊断：

28、上呼吸道感染。处方：1、头孢克肟颗粒50mg6包 sig:1包 bid po 2、新康泰克胶囊 3粒 sig: 1/2粒 tid po3、右美沙芬片 15mg3片 sig: 1/3片 tid po4、愈创木酚磺酸钾溶液150ml1瓶 sig: 5ml tid po药师分析：1、 头孢克肟胶囊是第三代头孢菌素类抗菌药，对咳嗽咽喉痛可以起到抗菌消炎作用。新康泰克可缓解感冒所致头痛、喉咙痛、咳嗽等症状。该小儿为轻度咳嗽，止咳药右美沙芬、愈创木酚磺酸钾溶液属可用可不用的药物。2、 配伍不合理。右美沙芬为中枢依赖性镇咳药，会使小儿的神经中枢受到抑制；愈创木酚磺酸钾为止咳祛痰药，两者联用容易造成气道阻塞。

29、3、 其实感冒没什么特效药，感冒初起以对症治疗缓解症状为主，对头痛、发热、肌肉酸痛但无咳嗽、咽痛等症状者，只需要服用解热镇痛药即可；如流涕、打喷嚏、鼻塞为主要症状者，可以选择含有盐酸伪麻黄碱成分的药，如新康泰克、泰诺等，有咳嗽者可加服镇咳药。80%的感冒都是病毒性感冒，尤其在感冒流行期间，没有必要加用抗生素治疗，只有当感冒症状持续3天仍未见缓解，有明显继发细菌感染（咽喉肿痛、咳嗽脓痰等症状）情形时，再使用抗生素。病例3：病情简介：患儿男性，5岁，3天前受凉后出现头痛、鼻塞、喉咙痛、咳嗽、咳黄痰。体温：38.3，听诊：两肺有散在啰音。血常规：WBC 11109/L，N 80%，胸片两肺未见异常。

30、临床诊断：上呼吸道感染伴急性支气管炎。处方：1、联邦小儿止咳露150ml1瓶 sig: 5ml tid po 2、罗红霉素分散片 50mg18片 sig: 1片tid po2天后患儿体温降低，但仍有咳嗽，咳黄痰。药师分析：1、 联邦小儿止咳露每5ml溶液含有磷酸可待因5mg、盐酸麻黄碱4mg、盐酸异丙嗪5mg等。磷酸可待因属于中枢性镇咳药，能直接抑制延闹的咳嗽中枢，但其抑制支气管腺体分泌和纤毛运动，使痰液黏度增加。痰液在肺部大量淤积，易导致继发感染。故对该患儿不宜使用含可待因的止咳药，应该用有清肺化痰作用的口服液，如小儿肺热咳喘口服液。2、 患者感冒后咳嗽加重，故治疗不仅要积极抗感染，还要适当

31、配合抗感冒药对症治疗。建议：停用联邦小儿止咳露，改为小儿肺热咳喘口服液+ 罗红霉素分散片+ 酚麻美敏片。3天后，患儿体温正常，咳嗽减轻，黄脓痰消失。摘自：医药经济报（药学苑）第26期2010.7.5药物不良反应药品不良反应信息通报（第31期）警惕异维A酸的严重皮肤损害及其他使用风险异维A酸是维生素A的衍生物，在全球已上市20余年，用于治疗痤疮及角化异常性疾病，包括口服制剂和外用制剂。近期，国外药品管理当局发布了有关使用异维A酸口服制剂引起严重皮肤损害的安全性信息，鉴于此风险在我国临床使用中也同样存在，且该药品的其他严重不良反应也不容忽视，国家药品不良反应监测中心特发布此信息通报。一、国外发布的

32、药品安全性信息1、加拿大警示异维A酸口服制剂的严重皮肤损害2010年2月，加拿大卫生部网站发布了罗氏制药公司致医务人员的信，提醒他们注意异维A酸（商品名：ACCUTANE，口服制剂）的严重皮肤损害。截至2009年11月6日，罗氏公司药品安全数据库中共收到66例来自全球的关于成人和儿童使用异维A酸后出现严重皮肤损害的病例报告，包括多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，其中两例死亡。虽然大多数病例还存在其他可能引起皮肤反应的危险因素，但不能排除异维A酸和这些严重皮肤反应之间的因果关系。因此，罗氏公司针对此安全性问题对异维A酸产品说明书做出了修订。罗氏公司称，在过去25年，全球使

33、用ACCUTANE的患者大约为160万，出现严重皮肤反应的不良事件报告非常罕见。2、欧洲药品管理局对异维A酸的皮肤损害进行评估鉴于罗氏公司发现的安全性问题，欧洲药品管理局（EMA）于2010年3月对异维A酸的严重皮肤损害风险进行了评估。在对其上市后药品不良反应自发报告系统以及文献报道进行审查后，EMA在全球范围内发现了44例多形性红斑、15例史蒂文斯-约翰逊综合征和5例中毒性表皮坏死松解症病例。其中，多形性红斑是这些严重皮肤反应中最常见的报告病例。超过半数的病例（26例）不具备导致这一皮肤反应的其他原因，其中7例明确显示患者在停止服用异维A酸后不良反应消失，另外4例显示患者在重新接受异维A酸治

34、疗后多形性红斑又再次出现。EMA认为，这些病例已经为证明异维A酸与多形性红斑之间存在因果关系提供了充足的证据。在评估了史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症病例后，EMA称，由于病例报告中所提供的信息极为有限，以及患者都还存其他可能导致皮肤反应的危险因素，因此尚无法确定异维A酸与这些严重皮肤损害之间的因果关系。根据对已有病例的评价结果，EMA建议在含异维A酸的口服制剂的说明书中增加“多形性红斑”这一不良反应，并建议患者在出现严重皮肤损害时停止用药并就诊。对于史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，EMA认为将其纳入产品信息的证据还不足，但作为常规不良反应监测的重点内容，EMA将对企

35、业提交的定期安全性报告进行评估。二、异维A酸口服制剂的其他安全性问题及注意事项1、致畸作用已知异维A酸对人类有严重的致畸作用，包括颅面部畸形、中枢神经系统畸形、心血管系统畸形等。已经怀孕、准备怀孕及哺乳期妇女禁用该药品。育龄妇女在使用异维A酸前应作妊娠试验，在确保未怀孕的情况下才可开始服药。服药期间及停药后3个月内，育龄妇女及其配偶应采取严格的避孕措施（国外建议采取两种措施避孕），确保无妊娠。2、对精神系统的影响异维A酸可能引起精神系统紊乱。患者可出现情绪不稳定、精神异常症状，并可能出现攻击行为、抑郁、自杀观念、自杀企图或自杀行为等罕见不良反应。因此，医生在处方异维A酸前，应询问患者是否有精神

36、障碍史，向患者说明可能造成的严重精神疾患及后果，并评估患者用药后的精神状况。3、对血脂的影响异维A酸对患者的血脂水平可能产生影响，包括血清中甘油三酯和胆固醇水平升高，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量升高以及高密度脂蛋白含量降低。在国外临床试验中，接受ACCUTANE的患者约25%被报告出现甘油三酯明显升高。存在发生高脂血症易感因素，如糖尿病、肥胖、酗酒、吸烟、家族性高脂血症的患者应权衡异维A酸的用药利弊，长期服用异维A酸的患者应定期监测血脂水平。4、良性颅内压升高使用异维A酸与良性颅内压（又称假脑瘤）升高有关，并用四环素类抗感染药可能增加此不良反应的发生。患者如出现头痛、恶心、呕吐、视觉障碍等

37、症状时，应立即就诊进行排查。为了防止假脑瘤的发，应避免同时使用四环素类药品。5、其他不良反应异维A酸的其他不良反应包括：口唇及皮肤干燥、唇炎、脱屑、皮疹、瘙痒、皮肤脆性增加、过敏反应、听力及视力损害、骨质疏松、肝酶升高、炎性肠道疾病、急性胰腺炎等。患者应按照说明书或医嘱规定的用法用量给药，仔细阅读说明书，出现不良反应应咨询医生，出现严重不良反应应立即停药。三、异维A酸口服制剂的国内不良反应监测情况2004年1月1日至2010年7月15日，国家药品不良反应监测中心共收到异维A酸口服制剂报告259例，不良反应表现共计342例次。不良反应主要累及皮肤及附件，占60.8%，如皮肤干燥、皮疹、瘙痒、脱屑

38、、脱发、口唇干燥等，未见严重皮肤损害；其次为神经系统损害，包括头晕、头痛、感觉异常、嗜睡、失眠等；其他不良反应还包括：肝功能异常、胃肠道反应、过敏样反应、肌肉痛疼、听力异常等。严重病例4例，其中3例表现为肝酶升高（超过正常上限10倍），另1例因精神科事件死亡。四、建议异维A酸是治疗痤疮的有效药品，但其可能带来的严重不良反应不容忽视。建议医师详细了解异维A酸的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方异维A酸前详细询问患者的过敏史、疾患史（如精神障碍、高血脂症、肝损害）、联合用药情况、女性妊娠情况等，与患者沟通药品的潜在风险信息，权衡用药利弊。异维A酸为处方药，建议患者在医生的指导

39、下使用，不要超剂量或疗程用药。用药过程中，注意观察不良反应的发生情况，尤其是皮肤反应和精神状态的变化，一旦出现严重不良反应，应立即停药并就诊。建议药品生产企业进一步完善产品说明书和标签中的风险提示信息，并将这些信息有效地传递给医务人员和患者。加强不良反应监测工作，采取有效的风险管理措施以最大限度减少不良反应的发生。药品不良反应信息通报（第32期）关注中西药复方制剂维C银翘片的安全性问题维C银翘片是由金银花、连翘、荆芥、淡豆豉、牛蒡子、桔梗、薄荷油、芦根、淡竹叶、甘草、维生素C、马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚13味药制成的中西药复方制剂，具有辛凉解表，清热解毒的作用。用于流行性感冒引起的发热头痛、

40、咳嗽、口干、咽喉疼痛。2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维C银翘片的病例报告数共计1885例，不良反应/事件主要累及中枢及外周神经系统、消化系统、皮肤及附属器等。其中维C银翘片严重病例报告共计48例，约占所有报告的2.55，无死亡报告。一、严重病例的临床表现维C银翘片严重病例的不良反应/事件表现如下：皮肤及附属器损害占75，表现为全身发疹型皮疹伴瘙痒、严重荨麻疹、重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解症；消化系统损害占12.50，表现为肝功能异常；全身性损害占10.1，表现为过敏性休克、过敏样反应、昏厥；泌尿系统损害占4.17，表现为间质性肾炎；

41、血液系统损害占4.16，表现为白细胞减少、溶血性贫血。典型病例1：患者，男性，42岁，因“咽痛1天”自购维C银翘片，口服2小时后出现“皮肤瘙痒，呼吸困难，胸闷”，立即就诊。查体：血压90/40 mmHg，脉搏104次/分，不齐，二联律，全身皮肤红斑疹，压之退色，两肺呼吸音清，心律不齐，未闻及杂音。立即给予地塞米松注射剂10毫克静脉推注，异丙嗪注射剂25毫克肌注，5%葡萄糖250毫升+10%葡萄糖酸钙注射剂20毫升静脉滴注，1小时后，症状减轻，测血压110/60 mmHg。典型病例2：患者，女性，33岁，因“发热，咽喉痛”到药店购买维C银翘片，口服3次/日，每次3片，服药3天后，体温未降反而上升

42、至39度以上，伴厌食、上腹部不适。前往医院就诊，实验室检查报告显示：谷丙转氨酶364U/L，谷草转氨酶265U/L，r-谷氨酰转肽酶189U/L，碱性磷酸酶259U/L，总胆汁酸58.8mol/L，乳酸脱氢酶407U/L，甲肝抗体、丙肝抗体、戊肝抗体均阴性。患者1月前体检肝功能正常，乙肝表面抗体阳性。停用所有药品，给予垂盆草颗粒、肌苷口服液、维生素C治疗，三个月后复查肝功能正常。二、超说明书用药分析国家中心数据库中维C银翘片不良反应/事件报告分析显示，该产品存在超说明书使用现象，主要表现如下：1未按照说明书推荐的用法用量使用维C银翘片说明书提示：用于成人时，每次2片，每日3次；国家中心接收的病

43、例中约14的患者使用维C银翘片每次34片，每日3次。典型病例3：患者，男性，38岁，因“感冒”到当地诊所就诊，予维C银翘片口服3次/日，每次4片。3天后，患者全身泛发红斑，自觉轻微瘙痒。前往医院就诊，查体：T 36.8，P 88次/分，BP 152/82mmHg，神智清楚；四肢躯干泛发红斑，部分融合，压之褪色，米粒至蚕豆大小，皮温不高。诊断：发疹型药疹。给予甲基强的龙松20mg 静脉滴注，开瑞坦10mg 口服等治疗，患者好转出院。2同时合并使用与本品成份相似的其他药品维C银翘片说明书提示：本品不能同时服用与本品成份相似的其他抗感冒药。国家中心收到的维C银翘片严重病例报告中有部分病例同时合并使用

44、其他成分相似的抗感冒药。典型病例4：患者，男性，8岁，因“发热,咽痛”口服维C银翘片和百服宁（通用名为对乙酰氨基酚）3天后,双唇出现糜烂,伴疼痛,躯干,四肢出现散在红斑伴瘙痒,体温开始升高至39,前往医院就诊。查体：面部、四肢、躯干散在0.3-1.0cm大小的水肿性暗红色斑,圆形或椭圆形。予以甲基强的松龙、琥珀酸氢化可的松、强的松治疗,10天后痊愈。3对本品所含成分过敏者用药。维C银翘片说明书中提示：对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。国家中心数据库分析显示，个别对本品所含某些成分过敏的患者，使用后出现严重不良反应。典型病例5：患者，男性，28岁，因“上感”自服维C银翘片及板蓝根冲剂，用药后第二

45、天发现双手臂、双侧下肢、胸背部及阴囊部出现数个圆形紫红色斑片，直径3-6cm，无痒痛感，未就诊。第三天部分紫红色斑片中心出现水疱，水疱直径最大约2cm，疱壁薄、易破，阴囊部出现糜烂，遂就诊于急诊科，诊断为“多形红斑型药疹”，患者有青霉素、对乙酰氨基酚过敏史，为进一步诊治收入院治疗。入院后给予甲基强地松龙40mg静脉滴注，氯雷他定10mg1天1次，黄连素液、硼酸液外用湿敷等治疗，10天后病情明显好转，水疱结痂，糜烂面渗液减少，好转出院。三、影响维C银翘片安全性因素分析维C银翘片是由13味药制成的中西药复方制剂，其所含成分对乙酰氨基酚（又称“扑热息痛”）的不良反应主要表现为皮疹、荨麻疹、药热、肝肾

46、功能损害以及严重过敏反应等；其所含成分马来酸氯苯那敏（又称“扑尔敏”）的不良反应主要表现困倦、虚弱感、为嗜睡、口干、咽喉痛、心悸等。目前，国家中心数据库维C银翘片病例分析提示，该产品的安全性问题与其所含的相关成分有一定关联性。四、相关建议1建议医生处方或药店售药时，提示维C银翘片为中西药复方制剂，本品含马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、维生素C。对本品所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用。服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料；不得同时服用与本品成份相似的其他抗感冒药；肝、肾功能受损者慎用；膀胱颈梗阻、甲状腺功能亢进、青光眼、高血压和前列腺肥大者慎用；孕妇及哺乳期妇女慎用；服药期间不得驾驶机、车、船，

47、不得从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。2建议严格按说明书用药，避免超剂量、长期连续用药，用药后应密切观察，出现皮肤瘙痒、皮疹、呼吸困难等早期过敏症状应立即停药并及时处理或立即就诊；出现食欲不振、尿黄、皮肤黄染等症状应立即停药，及时就诊，并监测肝功能。3建议生产企业应完善产品说明书和包装、标签，增加相关安全性信息，并加强上市后安全性研究，确保产品的安全性信息及时传达给患者和医生。静注免疫球蛋白致溶血加拿大是世界上人均使用免疫球蛋白静脉注射剂（IVIG）较多的国家之一。自1998年以来，加拿大血液服务中心的报告显示IVIG的使用呈稳定增长，平均每年增长11.3%。因此，该国医疗人员对IVIG所致溶血现象越来越重视，认为这是IVIG一种罕见但已明确的不良反应。IVIG的主要成分是从大量人体血浆中提取的浓缩免疫球蛋白G（IgG），一般用于原发性和继发性免疫缺陷以及特发性血小板减少性紫癜的替代疗法。还有一些药品也被批准用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多神经病。此外，IVIG还被越来越多地用于适应症外的病症。按照IVIG溶血警戒小组所确定的病例定义，加拿大卫生部对过去3年收到的所有和IVIG有关的疑似溶血报告（包括溶血性贫血、溶血、球形红细胞贫血症、溶血反应、血红蛋白减少和溶血性输血反应）进行了分析。在81例报告中，