流行病学实验研究.docx

1、流行病学实验研究第一节 流行病学实验研究概述一、流行病学实验研究的概念l 流行病学实验研究是将合适的研究对象，按随机分配原则，分为两组，人为地给一组以某种因素、 措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的影响。实验流行病学特征1. 流行学实验研究是前瞻性研究，即必须直接追踪随访研究对象，虽然对这些研究对象的观察不 一定从同一天开始，但必须从一个确定的起点开始追踪。2. 流行病学实验研究必须对实验对象施加一种或多种干预措施，作为干预措施可以是预防某种疾 病的疫苗

2、、阻断某疾病发生的某因素、治疗某病的药物或方法等。3. 研究对象是符合某实验要求的特定总体的代表人群，并在分组时采取严格的随机分配原则。4. 必须有平行的实验组和对照组，要求在实验开始时，两组在除干预措施以外的有关各方面具有可比性，这样实验结果的差异才能归于干预因素的效应。二、流行病学实验研究与队列研究的异同相同点： 流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。 两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。 在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对象都是“健康”的，观察在暴露因

3、素（干预措施）作用下，研究对象中疾病的发生情况。不同点：流行病学实验研究，研究对象的分组是按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组；队列研究其研究对象的分组不是按随机分配原则进行的，而是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组的 。流行病学实验研究给实验组以某种干预因素，而不给对照组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况。由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究是在自然状态下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂， 因此在验证病因假设方面，流行病

4、学实验研究比队列研究效力更强。三、流行病学实验研究的主要类型现场试验现场试验(field trial)是以尚未患病的人群作为研究对象，按随机分配原则将研究对象分为实验组 和对照组，实验组给予某种干预措施（要研究的 因素），对照组不给予干预措施或给予安慰剂， 接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不 是亚人群。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。社区干预试验l 有些实验研究其现场情况或给予干预措施不适合以个体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，并按实验组的群体给予干预措施。如通过改水预防地方性氟中毒的实验研究，食盐加碘预防地方性甲状腺肿的实验研

5、究。如果参与的社区比较多，也需进行随机分组，不过分组的单位是社区或亚人群而不是个体。像这样的研究我们称之为社区干预试验(community intervention trial)。临床试验l 临床试验(clinical trial)的主要目的是评价某一药物或某一治疗方法的治疗效果，其基本原理与前述现场试验基本相同，所不同的是临床试验的研究对象是已确诊患有某病的病人。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二个预后相类似的组（除给予的因素外，其他影响预后因素应相同）， 一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂

6、或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。类试验(quasi-trial)又称半试验(semi- trial)：l 一个完全的流行病学实验必须具备上述四 个基本特征，如果一项实验研究缺少一个 或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。根据是否设立对照组可将类试验分为两类：1. 不设对照组的类试验l 一是自身的前后对照，即同一受试对象在接受干预措施前后进行比较。l 二是与已知的不给干预措施的结果进行比较。l 2.设对照组的类试验：有些试验虽然设立了对照组，但研究对象的分组不是随机的。第二节流行病学实验的设计和实施一、实验设计的基本原则1

7、. 确定合适的研究对象和现场选择并确定合适的研究对象是流行病学实验研究成功与否的关键环节之一。如果选择的对象不合适，尽管在后面进行的随机分组、给予干预措施以及随访观察等都严格按要求进行，也不会得到预期的效果。2. 要有足够大的实验样本所需人数的多少可通过公式计算。3. 设立对照，并进行随机化分组在流行病学实验研究中，实验组和对照组是否有 可比性也是决定实验研究成功与否的关键环节之 一。在进行实验分组时，必须保证两组的基本条 件均衡，使两组在易感性和发生或感染某病的机 会等方面具有可比性。要想达到这一目的，必须 按随机分配原则进行分组。4. 要有可行的保证干预措施正确实施的方法流行病学实验研究就

8、是要研究干预措施（某因素）与疾病发生（疾病的转归）的关系，因此必须保证在研究对象中正确实施干预措施。5. 发现病例的方法以及诊断标准在两组应相 同在流行病学实验研究中，应始终保证实验组与对照组的可比性，包括在实验观察过程当中的每一环节，尤其要注意发现病例的方法及诊断标准在两组应相同。6. 明确实验期限要根据所研究疾病的自然史并结合研究的具体情况确定实验的观察期限。一般要求实验的观察期限以能观察到两组的发病率能出现显著的统计学差别的时间为准，或者以能观察到实验能出现应有的结果的时间来确定实验的期限。7. 资料的整理与分析在实验的设计阶段就应考虑将来实验结束时的资 料整理分析的方法。有些流行病学实

9、验研究可能 实验的时间较长，在整个的实验观察过程中难免 会出现各种影响实验结果的因素，比如对有些实 验对象由于某种原因中途退出问题，诸如此类问 题都应在实验设计阶段充分考虑，对这类资料应 明确规定其处理及分析的方法。二、实验设计的基本内容二、实验设计的基本内容确定实验的目的及意义在进行实验研究之前，应充分了解并掌握所研究问题的历史和现状，要明确为什么要进行这项实验，所进行的实验要解决什么问题，解决这样的问题有什么意义。因为设计是围绕目的进行的，有什么样的研究目的，就应有与之想适应的研究设计。通过严格可行的设计，并按设计要求严格实施，最终达到预期的目的。一次现场实验最好解决一个目的，目的不明确或

10、太多，各项措施就不集中，力量分散，反而影响实验结果。确定实验观察对象根据实验目的的不同，实验对象应有下列基本考虑：1. 验证病因：在进行病因研究实验设计时， 选择研究对象应考虑下列问题：所选择 的研究人群应该是所研究疾病的高发人群；有确切的资料表明在这个人群中存在着所要验证的“病因”因素。2. 观察某预防措施或疫苗的预防效果：对某一疫苗及预防措施效果进行评价时，选择研究对象应考虑下列问题：所选的研究对象应是所研究疾病的易感人群，实验对象必须是健康的和该病的易感者。所选的研究对象在实验观察期间内发病或流行的机会大 。3. 评价某药物或治疗方法的疗效：应选择已确诊的临床病人。根据实验的目的选择合适

11、的研究对象。实验人数的确定即样含量的估计。1. 影响样本含量大小的主要因素第类（）错误出现的概率，即出现假阳性错误的概率 。第类（）错误出现的概率，即出现假阴性错误的概率 。单侧检验或双侧检验，单侧检验比双侧检验所需样本量小。研究对象分组数量：分组数量越多，则所需样本量越大。2. 实验样本大小的计算P1(1- P1) + P2 (1- P2 )12非连续变量样本大小的计算：2P(1- P)N=Z+Z2/( P- P2)式中P1：对照组发病率P2：实验组发病率P：（P1+ P2）/2Z：为水平相应的标准正态差，可通过查表获得； Z：为1-水平相应的标准正态差，可通过查表获 得；N:为计算所得的一

12、个组样本大小。连续变量样本大小的计算：所谓连续变量是指身高、体重、血压、血脂和胆固醇等计量资料。如按样本均数比较，当两组样本量相等时，可按下列公式计算样本大小：l N=2(Z+Z)22/d2（公式 9-2）l 式中：为估计的标准差；l d：为两组连续变量均值之差；l Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式。以上公式适用于N30时。实验分组及设立对照实验分组的原则是能保证实验组和对照组具有可 比性。所谓两组具有可比性是指：两组的基本条件可比，如性别，年龄，民族，职业，病情轻重，病例程长短等；两组对所研究疾病的易感性可比；两组发生或感染研究疾病的机会相等；两组对某药物或治疗方法的敏感性相同。1

13、. 随机化分组最常用的随机化方法有下列三种：l 简单随机分组（simple randomization）l 分层随机分组（stratified randomization）l 整群随机分组(cluster randomization)l 2.设立对照l 在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，合理的对照能成功的将干预措施的真实效应客观的、充分的显现出来，使研究者能做出正确的评价。通常干预实验的效应受以下几方面因素的影响：不可预知的结局(unpredictable outcome)霍桑效应(Howthorne effect)向均数回归(regression

14、to the mean)安慰剂效应(placebo effects)潜在的未知因素的影响设立对照的方式主要有以下几种 :标准疗法对照（有效对照）安慰剂对照：安慰剂（Placebo）是一种外表形状与所试之制剂、药物相似的物质，用后机体不会产生任何对实验有影响的作用。自身对照交叉对照 制订实施干预措施的方法在进行设计时应考虑下列两个问题:1. 要保证实验组对象中的全部或绝大部分接受干预措施；2. 实施干预措施这一过程在两组要有可比性。制订实验观察的内容和方法在现场实验的研究过程中，实验观察主要内容:1. 对实验人群结局（发病、死亡或某生理生化指标）的观察;2. 实验因素对实验人群结局影响的观察。l

15、 在进行设计时，应注意下列问题： 1.明确疾病的诊断标准和方法。 2.要明确规定发现病例的方法。l 一般有下列几种发现病例的方法：通过现场调查 ; 通过疾病的监测网络 ; 同时采用上述两种方法 。3. 对实施干预措施的观察。为保证干预措施能正确实施，也需要不断的对干预措施的实施情况进行观察 。4. 制订出质量控制的具体措施，包括对诊断的质量控制，给予干预措施的质量控制， 现场调查的质量控制等。在研究时采用“盲法”也是保证研究过程两组有可比性的手段。盲法可分为单盲、双盲及三盲。单盲（single blind）:单盲是指只有研究者知道实验分组情况，研究对象不知道自己属于哪一组。一般处理方法是给予对

16、照组以安慰剂。双盲(double blind):双盲是指研究的观察者和研究对象都不知道每个对象被分配到哪一组，需要第三者来负责安排、控制整个试验。三盲（triple blind）:三盲是指不仅研究者和研究对象不知道分组情况，而且负责资料收集和分析者也不知道分组情况。 确定实验的观察期限l 在进行实验设计时必须明确观察的时间， 包括实验的起点和终点。一般来说，实验的观察期限视不同研究目的及实验的自身特点而定，所确定的观察期限应符合疾病的发生或流行规律以及干预因素对机体的作用规律。资料的整理及分析l 在进行实验设计时，要规定资料的整理分析及效果评价的指标与方法。采用什么样的指标进行分析以及采用什么

17、样的方法进行分析，取决于实验研究及其所获资料的特点。l 资料整理分析的基本思路是：观察人群接受干预措施的情况；实验组和对照组接受干预措施的人数占实验初规定人数的比例；接受干预措施的实验组和对照组的可比性分析；实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、治愈率； 比较实验组和对照组的发病率、死亡率、病死率、 治愈率，并评价干预因素对疾病的影响。三、流行病学实验的实施1. 研究者进一步考察研究现场 ，修改并完善实验设计。2. 根据设计要求制订相应的调查表 。3. 组成课题组并对课题组成员进行任务分工。4. 对课题组成员进行业务培训：本次实验的目的和意义。统一标准和方法。5. 深入现场进行基线调查 ：了

18、解近几年疾病的发生情况及其相关因素的分布情况， 人群的健康状况，收集有关的人口学资料， 为下一步的实验分组提供依据。6. 实验分组：选择一可行的随机分配方法将实验人群分为实验组和对照组。7. 落实干预措施：严格按设计要求落实干预措施；详细登记干预措施的落实情况。8. 随访观察：主要内容包括：实验人群的发病情况 ；观察了解实验人群的失访情况 ；观察干预措施（包括安慰剂）对人群有否负面反应。9. 终止实验：根据规定的观察期限，结束实验。在结束实验前，应做最后一次随访。四、流行病学实验偏倚的控制排除(exclusions)退出（withdrawal）1. 不合格（ineligibility）2. 不

19、依从（noncompliance） 3.失访（loss to follow-up）五、流行病学实验结果的分析与评价 对现场实验所获资料进行归纳分组 分析实验人群接受干预措施的情况接受了干预措施（安慰剂）的实验组和对照组的可比性分析实验因素实验效果分析1. 计算实验组和对照组的发病率：进行两组发病率的比较，并进行显著性检验。2. 计算保护率（protective rate ,PR）： 保护率的计算公式如下：保护率=（对照组发病率实验组发病率）/对照组发病率 100%3. 有效率、治愈率、生存率和病死率： 对临床试验的结果进行评价需计算有效率、治愈率、生存率和病死率等指标。有效率：有效率=（治疗有

20、效例数/治疗的总例数）100%(治疗有效例数包括治愈人数和好转人数）治愈率：治愈率=（治愈人数/治疗人数）100%N年生存率：N年生存率=（N年存活的病例数/随访满N年的病例数）100%病死率：病死率=（因病死亡的病例数/ 总病例数）100%4. 效果指数（index of effectiveness,IE）:效果指数=对照组发病率/实验组发病率根据实验资料的统计分析，结合实验研究整个过程，对实验结果做出综合评价。 如实验对象选择是否合适，实验分组是否 合理，干预措施的落实情况，失访情况， 最终两组的可比性等，分析上述因素对结 果可能造成的影响，结合统计分析的结果， 对本次实验研究做出综合评价。第三节 流行病学实验研究应注意的其他问题一、伦理学问题在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（ informed consent）。有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。二、可行性问题在进行设计时及实施实验前，必须充分考虑实验研究的可行性问题，包括实验过程中各个环节的可行性。