临床放射生物学.ppt

1、临床放射生物学教学大纲教学大纲学时：学时：46教材：教材：放射肿瘤学朱广迎 主编 科学技术文献出版社 肿瘤放射治疗学王瑞芝主编 人民卫生出版社授课方式：授课方式：多媒体要求：要求：1、掌握：、掌握：电离辐射种类及其与物质的相互作用，自由 基的概念，直接作用与间接作用，氧效应与氧增 强比，细胞成活的概念，放射治疗的耐受性，分 次照射后的组织反应“4R”的概念，B-T定律，/比值的意义。2、熟悉：、熟悉：细胞周期与放射敏感性，细胞放射损伤的分 类，传能线密度的概念，LQ模型的临床意义，肿瘤增值动力学。3、了解：、了解：电离辐射的分子生物学效应及其诱导的细胞损伤 与修复，正常组织的增殖动力学基对放射

2、线的不 同反应，常规分割时局部照射不同剂量后正常组 织的损伤情况，肿瘤放疗后的形态学改变，肿瘤 放射敏感性的预测，提高肿瘤放射敏感性的方法。研究对象：研究对象：放射生物学主要研究放射线对生物体的作用，观察生物体受不同质的放射线照射后的各种生物效应以及不同内外因素对生物效应的影响。临床放射生物学是在放射生物学基本理论上，结合肿瘤及正常组织的放射生物特性以及临床放射治疗时和以后诸因素所发生的一系列变化的认识，从分子、细胞组织直至整体水平实验研究的独特技术和指标，探讨提高放疗疗效的办法或措施，以达到不断提高肿瘤治疗效果和改善病人生存质量的目的。第一章第一章 电离辐射对生物体的作用电离辐射对生物体的作

3、用一、电离辐射种类及其与物质的相互作用一、电离辐射种类及其与物质的相互作用 电磁辐射：仅有能量无静止质量。电离辐射 粒子辐射：既有能量又有静止质量电磁辐射：是可以在相垂直的电场和磁场，随时间变化而 交变振荡，形成向前运动的电磁波。如：x射线、r射线均由光子组成。粒子辐射：粒子通过消耗自己的动能把能量传递给其他物 质。如：a 粒子、b粒子、（或电子）、质子、中子等。二、电离和激发二、电离和激发电离作用电离作用 生物组织中的分子被粒子或光子流撞击时，其轨道电子被击出产生自由电子和带正电的离子 离子对。这一过程称。是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重要的原初过程。激发激发 当电离

4、辐射与组织分子相互作用，其能量不足以将分子的轨道电子击出时，可使电子跃迁到较高级的轨道上，使分子处于激发态。这一过程称。（其作用较弱）电离辐射对任何生物体的照射将启动一系列时间差异非常大的变化过程。其可分为：物理阶段 化学阶段 生物阶段水的射解水的射解 水大约占活组织重量的7080。生物效应在很大程度上是间接通过辐射对水的作用形成的。三、自由基的形成三、自由基的形成 H2O H2O.e H+HO.(氢氧自由基）自由基是用于描述含有不配对电子的一个原子、分子、粒子或一个原子团。它们具有很高的化学活性、不稳定性、顺磁性等，一般为电中性。自由基与放射损伤自由基与放射损伤自由基对自由基对DNA的损伤作

5、用的损伤作用 其后果主要有三类：单双链断裂 无嘌呤无嘧啶位点（AP）产生环胞和嘧啶衍生物 自由基对脂类过氧化作用与生物膜的损伤自由基对脂类过氧化作用与生物膜的损伤 OH.（羟自由基）是脂类过氧化作用的主要引发剂。其机制复杂物理过程物理过程:对对DNADNA的电离和激化作用的电离和激化作用 直接作用直接作用(direct action):(direct action):中子和质子中子和质子 间接作用间接作用(indirect action):(indirect action):电子电子,X,X线线 和和 线线 *化学过程化学过程:低低LETLET线电离水分子产生高度活性羟线电离水分子产生高度活性

6、羟 基自由基基自由基 OH OH H H2 2O OH H2 2O O+e+e H H2 2O O+H+H2 2O OH H3 3O+OHO+OH*生物过程生物过程:羟基自由基羟基自由基OH OH 破坏破坏DNADNA分子糖链分子糖链,嘧啶和嘌呤基嘧啶和嘌呤基,产生产生DNADNA单或双链断裂单或双链断裂辐射生物效应的时间标尺辐射生物效应的时间标尺第二节第二节 电离辐射的直接作用和间接作用电离辐射的直接作用和间接作用一、一、放射线的生物效应放射线的生物效应放射线对生物体的作用 直接作用直接作用（direct action)指任何射线（x、r射线、带电或 不带电粒子）在被生物物质吸收时，直接和细

7、胞的 关键靶起作用，靶的原子被电离或激发，从而启动 一系列的事件而导致生物效应的反应。发生在放射线对生物体的初始阶段。间接作用间接作用（indirect action）指射线在细胞内可能和另 一个原子或分子相互作用，（尤其在水中）产生氢 氧自由基OH，它可以扩散一定的距离达到另一个关 键靶并造成损伤。PPe-e-光子光子HHOOH。直接作用间接作用 DNA DNA是射线的作用靶分子是射线的作用靶分子射线引发细胞周期阻滞射线引发细胞周期阻滞(G(G1 1期或期或G G2 2/M/M 期期)及凋亡及凋亡(Apoptosis,)(Apoptosis,)程序性细胞死亡，程序性细胞死亡，(program

8、 cell deathes,PCD)(program cell deathes,PCD)DNADNA损伤修复及破坏损伤修复及破坏 *射线的典型损伤射线的典型损伤-DNA-DNA 双链断裂双链断裂 *DNA *DNA双链断裂的结局双链断裂的结局DNA是是放放射射线线作作用用靶靶点点DNA损损伤伤部部位位第二章第二章 电离辐射的细胞效应电离辐射的细胞效应第一节第一节 辐射诱导的辐射诱导的DNA损伤及修复：略损伤及修复：略第二节第二节 辐射所致的细胞死亡辐射所致的细胞死亡细胞的死亡时放射线对遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致主要有两种形式：间期死亡：细胞受大剂量照射时发生的分裂间期 死亡（细胞在

9、进行下一次分裂前死亡）有丝分裂死亡：由于染色体的损伤，细胞在试图进 行有丝分裂时死亡。可发生在照射 后的第一次或以后的几次分裂。一、细胞死亡的概念二、细胞死亡的机制二、细胞死亡的机制1、DNA是关键靶2、淍亡（apoptosis）作为辐射所引起的 细胞死亡形式四、传能线密度与相对生物效应四、传能线密度与相对生物效应传能线密度传能线密度(linear energy transfer,LET)是指次线粒子径迹单位长度上的能量转换，表明物质对具有一定电荷和一定速度的带电粒子的阻止本领。也即带电粒子传给其径迹物质上的能量。辐射生物效应大小与LET值有重要关系。射线LET值愈大，在相同的吸收量下其生物效

10、应愈大。LET愈电离密度成正比。相对生物效应相对生物效应（relative biological effect,RBE)X射线（250KV）引起某一生物效应所观察的辐射引起同一生物效应所需要剂量的比值。在剂量相同的情况下，高LET射线的辐射效应 低LET射线.RBE的数值最适于在平均灭活剂量或平均致死剂量下进行生物效应比较。第三节第三节 细胞存活曲线细胞存活曲线一、细胞存活曲线（一、细胞存活曲线（cell survival curves）的概念）的概念 是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间的关系，用以研究和评估电离辐射对哺乳动物细胞增殖能力及再繁殖完整性的影响，对辐射生物学研究和临床放疗具有

11、重要意义。1956年Puck将细胞培养方法及微生物的菌落形成方法应用到辐射生物学研究，并建立了哺乳动物细胞存活曲线的实验方法辐射生物学定量研究细胞增殖能力的最好方法，成为分析电离辐射对细胞增殖效应的最简单、最可靠的指标（“金标准”）。放射生物学规定，鉴别细胞存活的唯一标准是照射后细胞是否还保留无限增殖的能力。增殖性死亡细胞增殖性死亡细胞：细胞完整无损，具有生理功能，有能力制 造蛋白质或合成DNA和进行新陈代谢活动，但失去了无限分裂和产生大量子代的能力。克隆源性细胞（存活细胞）克隆源性细胞（存活细胞）：受照射细胞保存完整的生殖能 力，能无限分裂和产生大量子细胞形成一 个集落或克隆(clone)的

12、细胞。“存活存活”这一指标是通过测定离体培养细胞的集落生长能力或 测量体内肿瘤细胞生长的能力，对放射治疗效果进行定 量 分析的指标。细胞存活的概念细胞存活的概念克隆源性细胞克隆源性细胞:在特定的生长环境内有能力形成 含有超过50个细胞集落的细胞干细胞：干细胞：指有能力保持自己的数量，同时产生可以 分化和增殖的细胞可以替代其他功能性细 胞群的细胞二、离体细胞存活曲线的实验方法二、离体细胞存活曲线的实验方法1.细胞培养2.测定细胞系的单细胞克隆形成率3.测定照射后细胞的存活分数4.根据各照射剂量点的存活分数作图基本实验步骤：细细胞胞克克隆隆n19551955年年PuckPuck氏细胞克隆化成功氏细

13、胞克隆化成功 开创放射生物学新纪元开创放射生物学新纪元n增殖性死亡增殖性死亡(reproductive death)(reproductive death)概念概念n细胞剂量效应曲线细胞剂量效应曲线(dose response curve)(dose response curve)细胞存活曲线细胞存活曲线(cell survival curve)cell survival curve)某剂量照射后形成克隆数某剂量照射后形成克隆数 存活率存活率=种植细胞数种植细胞数 空白组集落形成率空白组集落形成率(PE)(PE)三、细胞存活曲线三、细胞存活曲线曲线的绘制曲线的绘制方法方法：主要依靠细胞培养，以

14、制成的单个细胞接种 平皿，用不同剂量照射，得到的集落形成数 与未经照射的对照组进行比较，得出存活率。根据不同剂量的不同存活率绘制的曲线 细胞存活曲线。指数性存活曲线指数性存活曲线（exponential survival curve)是指细胞存活率与照射剂量成指数性反比关系。按照靶学说，是单靶单击的结果。“靶”（target）指细胞内放射敏感的区域 “击”(hit)指射线粒子的打击非指数性存活曲线非指数性存活曲线（nonexponential survival curve)人类肿瘤细胞的存活曲线形式是非指数性的。照射后细胞不是立即出现指数性死亡，而是先出现一 个“肩段”，对辐射表现一定的抗拒，

15、以后随剂量 增加，才呈指数性死亡。可用多靶单击或单靶多击模型和线性二次模型解释。放放射射生生存存曲曲线线高高LETLET线细胞存活曲线线细胞存活曲线-指数性曲线指数性曲线 曲线公式曲线公式 S=eS=e-kD-kD 低低LETLET线细胞存活曲线线细胞存活曲线-非指数性曲线非指数性曲线 肩部反映低剂量下损伤修复肩部反映低剂量下损伤修复 直线部分反映高剂量下指数性杀灭直线部分反映高剂量下指数性杀灭 曲线公式为一次二元方程式曲线公式为一次二元方程式 S=1-(1-eS=1-(1-e-kD-kD)n n(K(K 为直线部分的斜率为直线部分的斜率)D D0 0=1/K(D=1/K(D0 0 为平均致死

16、剂量为平均致死剂量)S=1-(1-eS=1-(1-e-D/-D/D0 D0 )n n 曲线几个重要参数曲线几个重要参数:D:D0 0,N N值值,Dq,Dq值值曲线几个重要参数曲线几个重要参数:D D0 0 N N值值 S S2 2 DqDq值值D D0-0-平均致死剂量N N值值-外推数DqDq值值-准阈剂量S S2 2-指2GY照射时的存活曲线，最能区分 各类肿瘤的放射敏感性细胞存活曲线的临床意义细胞存活曲线的临床意义1、研究各种细胞与放射剂量的定量关系2、比较各种因素对放射敏感性的影响3、观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的变化4、比较不同分割照射方案的放射生物学效应，并为其提供理论 依

17、据5、考查各种放射增敏剂的效果6、比较单纯放疗或放疗加化疗或/和加温疗法的作用7、比较不同LET射线的生物学效应8、研究细胞的各种放射损伤以及损伤修复的放射生物学理论问 题第四节第四节 细胞周期时相与细胞周期时相与 放射敏感性放射敏感性正常组织增殖动力学及放射反应正常组织增殖动力学及放射反应一.细胞增殖周期时间指细胞复制过程从细胞周期的 某一点到子细胞周期的同一点的时间。MG2SG1无增殖能力细胞分化细胞功能细胞死亡增殖细胞群非增殖细胞群 G0n细胞周期细胞周期(G(G1 1S SG G2 2M)M)n细胞周期时相反应细胞周期时相反应(cell phage response)cell phag

18、e response)*G G1 1早期放射抵抗早期放射抵抗 *G G1 1末期末期(S(S早期早期)放射敏感放射敏感 *S S期最具放射抵抗期最具放射抵抗 *G G2 2/M/M最具放射敏感最具放射敏感n细胞周期反应性受癌基因和抑癌基因调控细胞周期反应性受癌基因和抑癌基因调控细胞周期的放射反应细胞周期放射反应细胞周期放射反应 二二.放射敏感性放射敏感性1.以增殖性死亡为标准，大部分哺乳动物 G2/M期最敏感。S期敏感性最差。2.以分裂延缓为标准，则G2期最敏感。第三章第三章 辐射对肿瘤组织的作用辐射对肿瘤组织的作用第一节第一节 肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学 在肿瘤内并非所有细胞都能形成一

19、个新的肿瘤，只有非常少的有不断增殖能力的克隆源性细胞才是可能长期存活的肿瘤细胞。从增殖角度看肿瘤有以下几种细胞组成：分裂增殖的细胞 静止的细胞（暂不分裂但仍然有生长能力的细胞）无增殖能力的衰老细胞，破碎细胞 第一层次 由活跃分裂的细胞组成有时称P细胞或增殖 细胞。是肿瘤体积增长的主要来源。第二层次 静止或G0细胞组成Q细胞或静止细胞第三层次 由分化的终末细胞组成，不再具有分裂能力第四层次 由已死亡及正在死亡的细胞组成肿瘤内的恶性细胞据其动力学特性分为4个层次：细胞从一个层次向另一个层次的转化中肿瘤内市持续发生的。P Q是必然存在的 Q P为再补充 肿瘤的生长、增殖及放射反应肿瘤的生长、增殖及放

20、射反应一一.生长生长 临床能发现的肿瘤至少要有1cm3大小，约1g左右，大约含109 细胞 从初始的肿瘤细胞倍增30次肿瘤倍增30次临床能发现的肿瘤 一般肿瘤一旦发生就成对数生长状态。快速生长的肿瘤对放疗的反应快，而倍增时间长的肿瘤对放疗 有对抗性，从而对放疗的反应也较慢。影响肿瘤生长率的因素影响肿瘤生长率的因素 内在：细胞周期时间长短，生长比例细胞丢失程度 外在：免疫因素、代谢因素、细胞群集程度、抑制剂的有无。细胞丢失因子：代表细胞丢失率和新的细胞产生率之间的比例肿瘤内细胞丢失的途径大致有以下几种：1.远离血管的细胞因氧和营养成分供应不足而死亡主要 原因。2.分裂机制受到严重障碍3.受机体免

21、疫的袭击而死亡4.肿瘤细胞通过血液和淋巴系统失落到身体的其他部分。5.脱落排泄，如胃肠，泌尿和呼吸道的肿瘤。潜在倍增时间潜在倍增时间（potential doubline time Tpot)肿瘤体积倍增时间肿瘤体积倍增时间指肿瘤细胞在存在丢失因子情况下，其体积增加一倍的时间。受细胞周期时间、生长比例和细胞丢失率三个主要因素决定 Tpot：指在假定丢失因子不存在的情况下，肿瘤体积增加一 倍的时间。用Tpot表示肿瘤的增殖能力，可用流式细胞计数仪测定。Tpot=（Ts）/L1Ts为S期持续时间。为所测周期分布的修正因素约0.81.2L1为标记指数.Tpot2000CGY生长中的骨和软骨完全停止生

22、长，局部骨髓 照后不能再生。晶体混浊并发进行性白内障。胎儿受1000CGY照射将死亡。（2）照射）照射20004500CGY水平的中等剂量范围：水平的中等剂量范围：整个感消化系统，大部分或全胃，小肠，结肠等受照 射基本可以不发生严重的并发症。双侧肾，全肺照射2500CGY以上即有一定比例发生 放射性肾炎及放射性肺炎。全肝照射4000CGY以上，发生一定比例的放射性肝炎。全心照射4000CGY以上有心肌受损的可能。甲状腺，垂体在一定情况下也受到影响，产生功能低下。生长中的肌肉（不同于成年肌肉）可以萎缩。淋巴结受此剂量水平照射后可萎缩。（3）照射）照射50007000CGY剂量范围剂量范围：上皮结

23、构中：皮肤，口腔黏膜，食管，直肠，唾液腺，胰 腺，膀胱有1%-5%发生严重并发症。成熟的骨和软骨，中枢神经系统，脊髓，眼，耳和肾上腺等 器官，如照射较高剂量（7500CGY）将发生严重的损伤，发 生率是（20-50%）。（4）一般临床放射剂量的高水平，照射）一般临床放射剂量的高水平，照射7500CGY以上不发生以上不发生 严重并发症的有：严重并发症的有：输尿管，子宫，乳腺（成人），肌肉（成人），血液，胆 道，关节软骨及周围神经。肺尖可以耐受60009000CGY 剂量，有些肺尖癌在照射9000CGY后的到根治。5正正常常组组织织耐耐受受量量Bergonie-Tribodeau(B-T)Berg

24、onie-Tribodeau(B-T)定律定律:细胞的放射敏感性与细胞的增殖速度成正比，细胞的放射敏感性与细胞的增殖速度成正比，与分化程度成反比与分化程度成反比细胞放射敏感性分四类细胞放射敏感性分四类(高高低低)第一类生长分裂中细胞第一类生长分裂中细胞(VIM)(VIM)早反应组织早反应组织 第二类第二类初分化分裂中细胞初分化分裂中细胞(DIM)(DIM)第三类第三类可复性分裂后细胞可复性分裂后细胞(RPM)(RPM)晚反应组织晚反应组织 第四类第四类恒定的分裂后细胞恒定的分裂后细胞(FPM)(FPM)nBergonie-Tribodeau(B-T)Bergonie-Tribodeau(B-T

25、)定律定律:细胞的放射敏感性与细胞的增殖速度成正比，细胞的放射敏感性与细胞的增殖速度成正比，与分化程度成反比与分化程度成反比n细胞放射敏感性分四类细胞放射敏感性分四类(高高低低)第一类生长分裂中细胞第一类生长分裂中细胞(VIM)(VIM)早反应组织早反应组织 第二类第二类初分化分裂中细胞初分化分裂中细胞(DIM)(DIM)第三类第三类可复性分裂后细胞可复性分裂后细胞(RPM)(RPM)晚反应组织晚反应组织 第四类第四类恒定的分裂后细胞恒定的分裂后细胞(FPM)(FPM)正常组织放射敏感性n急性反应急性反应:放疗中和放疗后三个月内发生放疗中和放疗后三个月内发生n晚期反应晚期反应:放疗后三个月后发

26、生放疗后三个月后发生 原理原理:*:*实质细胞的损伤实质细胞的损伤 *继发于小血管损伤，血管继发于小血管损伤，血管 减少，纤维化减少，纤维化n器官和组织的放射耐受性器官和组织的放射耐受性正常组织放射反应n1.高度敏感组织高度敏感组织：淋巴组织、造血组织、：淋巴组织、造血组织、性腺、胃肠上皮（相当第一类）性腺、胃肠上皮（相当第一类）n2.中等敏感组织中等敏感组织：肝上皮、肾上皮、：肝上皮、肾上皮、肺上皮、小血管和淋巴管、皮肤上皮肺上皮、小血管和淋巴管、皮肤上皮 、口咽上皮（相当第二、三类）口咽上皮（相当第二、三类）n3.低敏感组织低敏感组织：脑、脊髓、心脏、甲：脑、脊髓、心脏、甲 状腺、垂体（相

27、当第三、四类）状腺、垂体（相当第三、四类）n4.不敏感组织不敏感组织：神经、肌肉、骨和软骨：神经、肌肉、骨和软骨 氧效应与氧增强比氧效应与氧增强比一.氧效应氧效应：人们对氧气在射线和生物体的作用中所起的影响的认识。受照射的生物系统或分子的放射效应随介质中氧气溶度的增加而增加的现象氧效应。氧增强比氧增强比（Oxygen Enhancement Ratio)在有氧气及缺氧情况下达到同样的生物效应所需的照射剂量一比。OER=缺氧条件下产生一定效应的某种射线剂量有氧条件下产生同样效应的该射线剂量 氧是目前最强的放射增敏剂。氧对低LET放射生物效应影响较大，有氧条件下，放射损伤 严重。反之则轻。正常组织

28、中含氧量少的乏氧细胞比例小，一般60%，无论是否用增敏剂，所有肿 瘤不能被低LET射线控制。细胞的细胞的 辐射敏感性与氧效应的关系辐射敏感性与氧效应的关系1.肿瘤内乏氧细胞存在的原因 肿瘤供氧主要靠肿瘤毛细血管内的血流将氧弥散给瘤细胞，因此瘤细胞靠近毛细血管含氧丰富，而远离毛细血管者成 为乏氧细胞。氧合好的细胞乏氧活性细胞无氧坏死细胞 Gray和Thomlinson经过对大量人支气管肺癌标本的观察后形象的提出了“肿瘤索”（tumor cord):称其为肿瘤组织的最小单位，指出毛细血管不是向肿瘤内生长而是将瘤细胞团块（tumor cord)包围，氧通过弥散达到位于团块中心部位的细胞。D200um

29、肿瘤坏死2.氧效应的作用原理：略 有机自由基R.3.乏氧细胞是肿瘤放疗后复发的主要原因4.氧效应与细胞存活曲线。用低LET射线时，在乏氧情况下要用约3倍的剂量，才能达到 照射富氧细胞时的同等存活率。5.肿瘤及其瘤床血管的意义 肿瘤本身的生长与放射后消退有赖于血管 肿瘤对放疗敏感性取决于氧供的情况（血运良好与否）*四个主要因素为：固有敏感性 是否乏氧细胞 乏氧克隆细胞所占比例 放射损伤的修复*放射治愈：是指治愈了原发及区域内转移的 肿瘤。*放射敏感性：是指放射效应，分为敏感、中 度敏感、放射抗拒的肿瘤。放射敏感性与放射治愈性放射敏感性与放射治愈性放射敏感性和放射可治愈性放射敏感性和放射可治愈性放

30、射敏感性放射敏感性：指肿瘤或肿瘤细胞在受到射线后的反应程度。对于细胞就是在受同样剂量照射后出现增值性死亡比例的大小，比例大的敏感性高，反之则低。对于肿瘤则是在受照射后肿瘤缩小的程度及速 度，表达对射线照射的反应性。受多种因素影响受多种因素影响：如肿瘤细胞内在的因素、肿瘤内的因素（细胞类型、增值动力情况、血供情况等）肿瘤局部外周情况及宿主的情况。放射可治愈性：放射可治愈性：指在肿瘤的原发部位或区域把肿瘤清除掉指在肿瘤的原发部位或区域把肿瘤清除掉 在放射敏感性和放射可治愈性之间没有什么明显的相互关系。一个肿瘤可以放射敏感但不一定能治愈，反之放疗相对抗拒，但有治愈。如乳腺癌、前列腺癌放疗后肿瘤缩小较

31、慢，有可治愈。弥漫性NHL、MM消退快，无或难治愈。根据现在对肿瘤分次照射后的了解，肿瘤的消退程度并不反映肿瘤内在的细胞增值情况。但肿瘤正在消退，其内部甚至有少量细胞在增值 复发。1990年Parson等强调正确评价临床肿瘤局部控制的重要性指出：不宜在治疗结束后3个月内就作出治疗控制率的评价，其结果不一定和病人的真正预后相符。可用肿瘤清除率、肿瘤反应率。肿瘤的临床情况与放射敏感性的关系肿瘤的临床情况与放射敏感性的关系一一.肿瘤的种类肿瘤的种类1.肿瘤的类型：不同的肿瘤，其放射性差异很大。从临床角度上，肿瘤的放射性应依照肿瘤及其所在部位正常 组织对放射的相对效应为标志。可用治疗比来衡量。治疗比例

32、（TR）=肿瘤组织的致死量/正常组织的耐受量 如TR1的肿瘤，放疗有可能治愈。TR1，TGF值要求越大越好。一个提高肿瘤对放射线敏感性的措施（如放射增敏剂），在验证正其对肿瘤效应的同时，还必须验证其对正常组织的影响。在对提高肿瘤治愈成功率的同时，要注意不能以会出现超过可接受水平的正常组织损伤的危险性作为代价。如报道：舌腭沟癌照射20GY，肿瘤控制率80%，并发症发生率20%-22GY，-95%，-80%肿瘤控制率%肿瘤控制组织损伤剂量肿瘤和正常组织照射后的恢复与生长肿瘤和正常组织照射后的恢复与生长1.正常组织受照射后细胞增殖周期的恢复较肿瘤 细胞为快。实验肿瘤照射后可见G2期有显著的延长。因为

33、肿 瘤组织内一部分细胞处于缺氧状态，所以SLDR 较慢。2.照射后肿瘤可能有暂时的加速生长，但此生长 速度正常组织为填补损伤而出现的增殖加速。3.肿瘤细胞群内的生长比例原来就较正常的组织为大，处于细胞 周期活动的细胞多，受致死损伤的细胞就比正常组织多，受其 他不同程度损伤的也较正常组织多。4.正常组织的修复能力比肿瘤组织快而完整。所以在两次照射间隔正常组织有较好的 修复，在下一次照射前 基本恢复到正常状态。肿瘤组织的恢复就极差。所以在分次照射的过程中，两种组织的放射效应就逐渐出现差 别。达到杀灭肿瘤细胞保护正常组织的目的。因为正常组织有自动稳定控制系统，所以每次照射后正常组织 及肿瘤组织的恢复

34、及生长情况都不相同。（）率生发（）率生发肿瘤控制率肿瘤控制率正常组织合并症率正常组织合并症率剂量剂量100*提高肿瘤控制的因素提高肿瘤控制的因素:总剂量总剂量,时间时间,分割次数分割次数,和单次量和单次量*增加正常组织晚期反应的因素增加正常组织晚期反应的因素:总剂量总剂量,单次量单次量,分割次数分割次数,和单次量和单次量n局部控制与生存率的关系局部控制与生存率的关系 根治放疗的根治放疗的CRCR率与生存率密切相关率与生存率密切相关 术前放疗提高局部控制率和生存率术前放疗提高局部控制率和生存率 术后放疗减低了复发率术后放疗减低了复发率,有的提高生存率有的提高生存率剂量/时间及其影响nKeller

35、er 1972Kellerer 1972年提出拟合细胞存活曲线的线性年提出拟合细胞存活曲线的线性 二次数学模型二次数学模型-直线二次方公式直线二次方公式 LogLoge eS=S=D+D+D D2 2 E E=n(n(D+D+D D2 2)-)-基本公式基本公式两种损伤两种损伤:部分部分,直线直线,低剂量下低剂量下,不可修复不可修复。部分部分,弯曲弯曲,高剂量下高剂量下,可修复可修复,二次方。二次方。E E：放射线的生物效应：放射线的生物效应 S S：受：受D D剂量照射后的细胞存活比例剂量照射后的细胞存活比例 、为常数为常数直线二次方公式 liner-quadratic model,LQ直线

36、二次方公式/线性二次模式 liner-quadratic model,LQ1、LQ模式的生物学原理模式的生物学原理 理论的前提是建立在一个假设的基础上DNA双链断 裂是辐射所导致生物效应中的决定性损伤。A、DNA的双螺旋由一个电离粒子在通过相互靠近的DNA双 链处发生能量沉积，造成两个链同时断裂（单击）此断裂直接与吸收剂量D成正比即a D，a是比例系数B、当有两个电离粒子通过DNA链比较靠近的部位，从而产生 两个位置很近的但又是在双链的不同链上的能量沉积 断裂，因而断裂数与吸收剂量的平方成正比，即 D2 /比率比率:杀伤使生存率减小与 杀伤使生存率减小相等的剂量点 早期反应组织早期反应组织-高

37、高 /比率比率 晚期反应组织晚期反应组织-低低 /比率比率早期反应组织早期反应组织机体内那些分裂、增值活跃并对放射线 早期反应强烈的组织，如：上皮、粘膜、骨髓晚期反应组织晚期反应组织机体内那些无增值能力，损伤后仅以修 复代偿其正常功能的细胞组织。如脊髓、肾、肺 肝、皮肤、骨和脉管系统等。当细胞杀灭的两个组成部分，即和剂量呈比例的部分以及与剂量平方呈比例这两个组成部分相等时，则 D=/LQ反映临床放射治疗的细胞杀灭情况还是够用的。应用LQ模式及其适当的/参考数可以加强早反应组织和 晚反应组织之间的区别。LQLQ的主要贡献的主要贡献是把实验室有关细胞和组织分次剂量效应研究成果和放射治疗有机的结合起

38、来。/比值的意义比值的意义反映了组织生物效应受分次剂量改 变的影响程度。/值可测定：直接法、间接法、等效公式法求求/值值早、早、晚晚反反应应组组织织/值值早、晚反应组织早、晚反应组织/值，肿瘤细胞相当于早反值，肿瘤细胞相当于早反应组织，应组织，/值高，放射敏感性高值高，放射敏感性高用用LQ计算放疗中的生物有效剂量计算放疗中的生物有效剂量(BED)在考虑治疗方案，尤其是在选择非常规治疗方案时，可通过LQ公式计算出不同治疗方案对治疗可能涉及的正常组织的早、晚期反应的生物有效剂量，供最后参考。但早、晚期反应之间不能比较。假设：早期反应组织/10（GY）、晚期反应组织/3（GY）（具体计算时可根据所用

39、决定其/）生物有效剂量生物有效剂量公式公式 E/E/=nd1+d/=nd1+d/(/)例1、常规治疗：2GY1次/天，每周5次，总治疗时间6W 即30次2GY/6W 早效应：BEDnd1+d(/)60(1+2/10)=72GY10 晚效应：BED60(1+2/3)=100GY3-所用的/值例2、超分割治疗：70个1.15GY分次照射，每天2次，间隔6小时，5次/w，总治疗时间7W 早反应：BED 701.15(1+1.15/10)=89.8GY10 晚反应：BED 701.15(1+1.15/3)=111.4GY3 1、预测剂量分割方式的生物效应：例3、同时小野加量：(美国MD Anderso

40、n医院喜欢用）30个1.8Gy的分次量，每天1次，5次/W,同时用小野1.5GY加 量12次，每天1次，总治疗时间6W早效应：BED 301.8(1+1.8/10)121.5(1+1.5/10)84.4GY10晚效应：BED 301.8(1+1.8/3)121.5(1+1.5/3)113.4GY3 所以与前所用方案比较，同时小野加量对早效应和晚效应的作用都比常规放疗大，和超分次比，则对晚效应基本一样，但对早效应包括肿瘤则比超分次稍差。2、不同剂量分割方式的等效转换：例如：将标准模式D130次 2GY，5次/周的治疗方案等效转换 转换为d2=3GY,3次/周，问n=?设两方案的总治疗时间相同，同

41、为6周。对急性粘膜反应/8GYBED1=n1d1 1d1/(/)BED2=n2d21d2/(/)N1d1=1d1/(/)n2d2 1d2/(/)N2=1+d1/(/)n 1 d1/d2 1+d2/(/)=1+2/8 30 2/3 1+3/8 =18.23、常规与非常规分割方案的等效转换：头颈部癌，原计划方案为70GY/35次，由于开始6次发生给量错误给成了4GY/次，于是累及剂量是24GY/6次，接下来的治疗将继续用2GY/次，问：保持与2GY/次相等晚期损伤应给多少次？设：纤维化的/3.5GYBED=70(1+2/3.5)=110PE1=24(1+4/3.5)=51.4 PE2=BED-PE

42、1=58.6PE2=D2(1+2/3.5)=58.6D2=58.6/1057=37.3在2GY/次方案的剩余分次 数 37.3/218或19次4、带有时间因子的LQ等效换算公式5、带有不完全修复因子的LQ等效换算公式略LQ公式的临床应用公式的临床应用设计最佳分次照射方案的一般原则：1、为使正常组织的晚期损伤相对低于对肿瘤的杀灭，每分次量 应低于1.82GY。2、每天照射的分次总剂量应小于4.85.0GY。3、每分次的间隔时间应大于6小时。4、在不致引起严重急性反应的前提下，尽量缩短总治疗时间。5、最高总剂量应确定于不会引起照射野内正常组织的晚期反应。2W内给予的总剂量不能超过55GY。LQ的局

43、限性的局限性1、目前所用公式是假设在分次照射期间，细胞必须完全修复亚 致死损伤，同时没有细胞增值，这与实际有一定距离。2、作为公式临床应用的主要参数的/比值数据的测定，主要 来自动物实验，并受诸多因素的影响。3、该公式目前仅适用于1次剂量为810GY以下的照射分次放射治疗的生物学基础分次放射治疗的生物学基础第一节第一节 分次放射治疗的生物学因素分次放射治疗的生物学因素放射生物学原理的临床应用n分次照射分次照射:拉大肿瘤组织反应与拉大肿瘤组织反应与正正常组织反应的差别常组织反应的差别,达到根绝肿瘤达到根绝肿瘤细胞，减小晚期反应正常组织损伤细胞，减小晚期反应正常组织损伤的目的的目的分次照射后的组织

44、反应或放疗中需要考虑的生物学因素 （4“R”）应用分次照射的目的是为了更好的消灭肿瘤减轻正常组织 损伤。放射损伤的修复 （Repair of damage)细胞周期内细胞时期的再分布或重新安排(Redistribution with the cell cycle)组织的再群体化（再增殖）(Repopulation)缺氧细胞的再氧合 (Re-oxygenation)放射的损伤及修复放射的损伤及修复 哺乳动物细胞的放射损伤分为 亚致死损伤（亚致死损伤（repair of sublethal damage)细胞受照射后，在一 定时间内能完成修复的损伤 潜在致死损伤潜在致死损伤 细胞受照射后，如有适宜

45、的环境或条件，这种 损伤可以修复，如得不到适当的环境或条件，这种损伤将转化为不可逆的损伤 细胞丧失分 裂能力。致死性损伤致死性损伤亦称不可修复损伤 指细胞所受损伤在任何情况下都不能修复，细 胞完全丧失分裂能力。（一）损伤的修复（一）损伤的修复 主要是指亚致死损伤是修复。通常进行的很快，照射后1小时内可出现，4-8小时内可完成修复。不同的组织的亚致死损伤修复（SLDR）能力各异。晚反应组织始终比早反应组织有较大的修复能力。分次剂量对晚反应组织的“保护”比早反应组织为大。即在晚反应组织中随每分次剂量的增加所需要的等效剂量较早反应组织所需要的等效剂量为大。在放疗过程中，必须保护晚反应组织的SLDR能

46、力。对肿瘤组织，一般认为其SLDR能力与早反应组织类似，每次剂量过低或疗程延长均对杀灭肿瘤细胞不利。潜潜在在致致死死损损伤伤修修复复亚致死损伤修复（分次效应）亚致死损伤修复（分次效应）分次照射原理分次照射原理2GY30次后生存率的差别（二）肿瘤细胞周期的再分布（或同步化）肿瘤受照射后选择性地杀伤比较敏感的细胞。照射前非同步化的细胞群变成为相对同步化的放射抗拒细胞群 G0 增殖周期 放敏性 再分布可影响早反应性正常组织的敏感性，对晚反应性肿 瘤则分割照射几乎没有细胞周期的再分布。（三）再群体化（再增殖）受照射组织内再群体化的启动和该组织表达损伤的时间相平行，肿瘤细胞的再群体化一般在放疗疗程开始后

47、2-3W以后。所以不能随意减低每次量和延长疗程时间，分段放疗从放射生物学的角度是不合理的 ，当整个治疗时间延长时，复发率上升。晚反应组织无明显的再增殖。（四）肿瘤缺氧细胞再氧合 分割照射中，由于肿瘤缩小，血供改善 乏氧细胞接近血管，同时失去无限增殖能力的细胞耗氧量下降 再氧合。对增强放敏性有益。缩短总疗程时不足以再充氧。但应注意在再氧合的过程中同时有肿瘤细胞的修复和增殖过程，可使乏氧细胞的比例再度上升。肿瘤放疗后再氧合时间大多数在6-24小时内完成。改变分割计划的临床应用n原理:照射后肿瘤内残存干细胞增殖加快，疗程延长 降低生存率。增加次数，减小每次剂量，不增 加晚反应正常组织的损伤，可以提高

48、肿瘤组织 的效应n临床应用:*超分割放疗(hyperfractional radiation)*快速分割放疗(accelerated radiation)*后程加速放疗超分割放疗总剂量不变，每天量一次改两次。目的是保护正常组织，用来增加总剂量而不增加正常组织合并症。下咽癌同样的合并症，剂量可从常规的70Gy增加到80.5Gy(1.15Gy2)。加速超分割放疗CHART：肺癌1.53次/天，54Gy/36次/12天，常规2Gy/次，60Gy/30次/6周，2年生存率：29%VS 20%，正常组织反应较大，食管炎19%VS 3%。后程加速分割放疗克服肿瘤细胞再增殖食管癌：后程加速组：先常规分割，4

49、1.6Gy/4.6周，然后1.5Gy2/天，总剂量68.4Gy/6.4周，常规1.8Gy/次，68.4Gy/7.6周，5年生存率33%VS 14%。改变分割计划表n总剂量与疗效的关系总剂量与疗效的关系:基本原则是基本原则是,给予周围正常组织能耐受的以及能控制局给予周围正常组织能耐受的以及能控制局部肿瘤的高剂量部肿瘤的高剂量n肿瘤体积与疗效的关系肿瘤体积与疗效的关系:体积体积-剂量剂量-合并症合并症-疗效疗效n缩野技术缩野技术 肿瘤周围存在亚临床微小病灶肿瘤周围存在亚临床微小病灶 先大野照射先大野照射,后缩野追加剂量后缩野追加剂量(实施适型照射实施适型照射)n肿瘤剂量达到最高有效剂量后无限追加不

50、能提高局控率肿瘤剂量达到最高有效剂量后无限追加不能提高局控率疗程延长对疗效的影响疗程延长对疗效的影响已证实，延长疗程将导致局部控制率下降，复发率升高。T1期声门癌，疗程 =50天局控率分别为 94%、77%、66%头颈部包括鼻咽癌及肺癌有同样的结论。原理原理:*化疗药使细胞放射效应曲线化疗药使细胞放射效应曲线D D0 0值和值和D Dq q值减小值减小 *使细胞对放射的使细胞对放射的OEROER减小减小 *化疗药的细胞时相反应性与放射互补化疗药的细胞时相反应性与放射互补常用放射增效药物常用放射增效药物:顺铂顺铂(卡铂卡铂),5-FU,),5-FU,羟基脲羟基脲,紫杉醇紫杉醇放化疗放化疗(Rad