上海药物所药物设计.ppt

1、药物设计中国科学院上海药物研究所中国科学院上海药物研究所11/21/20241Drug Discovery and Development 2-3 years3-4 years New drug discovery is one of the most exciting and stimulating challenges.Random Screen 10,000 20,000 compoundsLead CompoundsAnd OptimizationDrug CandidatesPre-clinical Studyclinical Study(phase I,II,III)Market2

2、-3 years2-3 yearsnHow long:10-12 yearsnHow much:US$250-350 million,20%increase per yearnWhat result:1 of 7 new drugs can recover the investment and get profit?11/21/20242人们的理想梦想能否设计药物？理论化学计算机和信息科学分子生物学药物设计11/21/20243锁钥原理药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化11/21/2024

3、4药物设计方法间接药物设计基于药物小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方法直接药物设计基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻11/21/20245Hansch分析（1962）Hansch分析实际上是性质性质关系模型定量构效关系现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的11/21/20246三维定量构效关系一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量Distance Geometry（GM Crippen,1979）CoMFA（RD Cramer III,1988）CoMSIA（Gerhard Klebe 1994）11/21/20

4、247CoMFA方法11/21/20248Stetic FieldElectrostatic FieldHydrophobicity Field银杏内酯类似物银杏内酯类似物11/21/20249New 1New 2Chen JZ,Hu LH,Jiang HL,Gu JD,Zhu WL,Chen ZL,Chen KX,Ji RY.A 3D-QSAR study on ginkgolides and their analogues with comparative molecular field analysis.Bioorg Med Chem Lett 1998 Jun 2;8(11):1291

5、-6 11/21/202410一个一个QSARQSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)(AD)药物药物E2020(donepezil,2)E2020(donepezil,2)的开发的开发1414，商品名为，商品名为AriceptAricept。CardozoCardozo等等15,1615,16通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了物进行了构象分析构象分析、分子形状比较分子形状比较和和QSARQSAR研究，获得了研究，获得了一系列对乙酰胆碱酯酶一系列对乙酰胆碱酯酶(AChEAChE)有较高活性的二氢茚酮苄有较高活

6、性的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选基哌啶类化合物，经过进一步的药理和临床前研究，选定化合物定化合物E2020E2020进入临床研究获得成功。最后进入临床研究获得成功。最后E2020E2020由日由日本本EisaiEisai公司开发，公司开发，19961996年通过美国食品与药品管理局年通过美国食品与药品管理局(FDA)(FDA)批准上市，是目前用于治疗批准上市，是目前用于治疗ADAD效果较好的药物之效果较好的药物之一一E202011/21/202411药效基团模型方法药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官

7、能团。11/21/202412ABCd1d2d3ABCd1d2d3ABCd1d2d3Molecular ModelingConformational AnalysisQSAR/3D-QSAR3D-PharmacophoreQuery Structure 3D-Databases ACD-3D&CSD3D-Structural SearchUNITY,ISIS-3D ABCd1d2d3Lead CandidatesPharmacological ScreenStructural ModificationDrug Candidates for Pre-clinic TestABCd1d2d3Rec

8、eptorBiophaseABCABCPharmacophore Mapping11/21/202413基于结构的药物设计(1982年)根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物从头药物设计从头药物设计（de novo drug design）数据库搜寻数据库搜寻（分子对接，Docking）11/21/202414从头药物设计碎片连接法碎片生长法11/21/202415碎片连接法ONH4+ONH4+11/21/202416碎片生长法1234NH4+5NH4+611/21/202417数据库搜寻（分子对接）第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的ID Kuntz 小

9、组（1982）开发11/21/20241811/21/202419药物设计成功的例子4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用2个凝血酶抑制剂已进入临床研究抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市11/21/202420HIV-1 蛋白酶晶体结构活性位点HIV-1蛋白酶抑制剂设计蛋白酶抑制剂设计11/21/202421第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦）HIV-1PR切断Tyr-Pro、Phe-Pro的酰胺键哺乳类动物多肽内切酶设计底物模拟物抑

10、制剂所需的最短长度抑制剂中心带羟基的碳原子倾向于R构型Saquinavir Ki=0.12nM 1995年被FDA批准上市11/21/202422Ritonavir（利托那韦）HIV-1 PR具有C2对称性哺乳类动物的蛋白酶的结合位点的对称性较差设计对称性抑制剂以不对称的结合方式与 HIV-1 PR 结合对哺乳动物的蛋白酶有意料不到的抑制作用抑制剂末端对口服生物利用度的影响设计不对称抑制剂Ritonavir1996年被FDA批准上市11/21/202423Indinavir（茚地那韦）天冬氨酸蛋白酶抑制剂结构特征能与具有催化活性的天冬氨酸中的羰基形成氢键的羟基二肽模拟物结构羟基乙烯等排物结构K

11、i=0.52nM，并且对哺乳动物的蛋白酶不显示抑制作用。于1996年被FDA批准上市11/21/202424取代结构水的抑制剂11/21/202425结构水Ile50 和 Ile50抑制剂氢键氢键整合到新的抑制剂中药效基团搜寻含苯环的化合物难于放置取代基七元环化合物准备进入临床11/21/20242611/21/20242711/21/202428 基于HIV-1衣壳蛋白(Capsid Protein)与Cyclophilin A作用机理寻找新的抗HIV病毒抑制剂CapsidCypAPVHAGPIAPDav-HAGPI-Bn11/21/202429抗癌药物胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶复合物晶体结构

12、分子对接IC50为7m已知药物11/21/202430抗寄生虫药物-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂10MIC50=150nM11/21/202431新型新型PPAR (过过氧化物增殖活化因子受氧化物增殖活化因子受体体)-激动剂的发现激动剂的发现 实例实例1 1抗抗IIII型糖尿病药物型糖尿病药物11/21/202432PPARsPPARsPPAR的功能PPARPPAR 脂代谢脂代谢脂代谢脂代谢生殖生殖生殖生殖癌症癌症癌症癌症PPARPPAR 脂代谢脂代谢脂代谢脂代谢炎症炎症炎症炎症动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化PPARPPAR 脂肪酸分解代谢脂肪酸分解代谢脂肪酸分解代谢脂肪酸分解

13、代谢炎症炎症炎症炎症高血压高血压高血压高血压IIII型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化11/21/202433NR1NR2LBDDBD/配体配体配体配体AGGTCA n AGGTCADR1DR153核受体分子模型核受体分子模型NR:核受体NR1=NR2:同型二聚NR1NR2:异型二聚Nature 395,137-143(1998)11/21/202434核受体配体结合区的三种不同构象状态 H12通过构象变化发挥了关键性作用通过构象变化发挥了关键性作用11/21/202435构建虚拟筛选模型构建虚拟筛选模型11/21/202436大规模虚拟筛选大规模

14、虚拟筛选ACD-SCACD-SCMDDRMDDRCNPDCNPD Number of Compound2.4million10,000600300150Drug Like Expert SelectDeep VSInitial VS76Experiment数据库数据库分子对接分子对接Biacore 3000测试结合活性测试结合活性11/21/202437Compounds testedHits with Ki(M)10-410-510-610-71427652239Hit Rate(%)53.5236.6216.206.34经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛选经虚拟筛选得到的候选分子再经实验筛

15、选PPAR100M687655 10M16526 1M1231罗格列酮 0.3 M11/21/20243811/21/202439碎片拆分碎片拆分76 活性化合物活性化合物+已知配体已知配体100 碎片碎片100 碎片碎片50 碎片碎片虚拟库设计虚拟库设计100X100X50 化合物化合物虚拟筛选和类药性分析虚拟筛选和类药性分析有机合成和生物测试有机合成和生物测试40 候选化合物候选化合物,Ki1000靶标靶标2030k 药物药物?先导化合物的宝藏先导化合物的宝藏10%为什么需要虚拟筛选为什么需要虚拟筛选?11/21/202475T.N.Doman,et al.,J.Med.Chem.,200

16、2,45:2213-21虚拟筛选与虚拟筛选与高通量筛选对比高通量筛选对比Doman等等14以以II型型糖糖尿尿病病的的靶靶点点蛋蛋白白酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸酯酯酶酶1B（PTP1B）抑抑制制剂剂的的发发现现为为例例，比比较较了了高高通通量量筛筛选选和和虚虚拟拟筛筛选选方方法法，其其结结果果列列于于图图。从从中中可可以以看看到到，经经过过虚虚拟拟筛筛选选后后再再进进行行生生物物学学测测试试，其其“命命中中率率”比比随随机机的的高高通量通量筛选筛选提高了提高了1,700倍。倍。11/21/202476理论化学理论化学分子模拟分子模拟药物化学药物化学化学合成化学合成分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学细胞生物学细胞生物学药理学药理学基因组学、基因组学、生物信息学生物信息学数学、物理数学、物理计算机科学计算机科学药物设计学11/21/202477in silicoin vitroin vivoComputer ScienceChemistryBiology展望谢谢大家11/21/202478