泡腾片产品生产工艺验证方案.doc

1、 泡腾片产品生产工艺验证方案目 录1验证方案的审批-022验证的组织和实施-033验证实施计划-034产品处方简介-045生产工艺简介-046主要生产设备设施简介-067验证的过程-067.1产品生产工艺验证的目的-067.2验证涉及文件-067.3验证实施步骤-077.3.1过筛-077.3.2配料-077.3.3制粒-087.3.4批混-097.3.6压片-097.3.5铝塑包装-107.3.6外包装-108验证评价-111. 验证方案审批1.1验证方案的名称和文件编码验证方案名称文件编码产品生产工艺验证PV004001.2验证方案起草部 门姓 名职 务签 字日期技术部1.3验证方案审核部

2、 门姓 名职 务意 见签 字日期生产部技术部生产车间供应部工程部化验室质量管理部1.4验证方案的批准姓 名职 务意 见签 字日期副总经理2验证的组织和实施2.1各部门的职责2.1.1质量管理部（1）总体上组织验证工作的实施及各部门的协调，保证验证工作有序的进行。（2）现场监督保证整个操作过程按照验证计划进行。（3）负责验证方案的审核，及操作过程中对验证文件修订的审核工作。（4）验证方案及实施计划的归档工作。（5）按照验证方案要求对操作过程中的样品抽样检测。（6）负责验证前期准备工作，例如生产环境设备设施状况、验证相关文件等情况的确认工作。2.1.2生产部（1）负责对验证方案的起草，审核工作。（

3、2）组织生产车间按照验证计划进行实施。（3）验证方案起草人员现场对操作过程进行指导。（4）验证实施过程中资料和数据进行汇总。2.1.3生产车间（1）负责对验证方案的审核工作。（2）在生产部组织下，组织本车间按照验证计划进行实施。2.1.4物资供应部（1）按照验证物资采购计划进行物资采购2.1.5工程部（1）保证生产设备的正常运行和操作过程中动力设备的正常运行。2.2验证小组的建立（1）组长： （2）副组长： （3）组员： 3验证实施计划序号工作内容负责部门完成时间1工艺规程和生产批记录的编制生产部2003年12月10日2工艺规程和生产批记录的审核定稿质量管理部2003年12月20日3检验及生产

4、物资的采购物资供应部2003年12月25日4检验准备工作化验室2003年12月31日5设备设施的检查工作工程部2003年12月31日6验证前期环境测试化验室2004年1月4日7验证前准备工作确认质量管理部2004年1月5日8根据生产计划确定验证实施时间生产部2004年1月6日4产品处方简介4.1产品处方物料名称 处方 批量 2000.0g 76.80kg碳酸氢钠 700.0g 26.88kg枸橼酸 650.0g 24.96kg内加淀粉 1655.2g 63.56kg制浆用淀粉 180.0g 6.90kg硬脂酸镁 35.0g 1.35kg95%乙醇 390.00g 15.00kg制成 1万片 3

5、8.4万片 4.2处方说明（1）为主药（2）碳酸氢钠、枸橼酸为发泡剂（3）硬脂酸镁为润滑剂5生产工艺简介5.1生产工艺流程（见附件1）5.2生产工艺过程介绍5.2.1过筛将碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉分别过100目筛，将过筛后物料分别放入不锈钢桶中加盖盛装，挂上标记单，送入车间物料暂存室。5.2.2配料按照批领核料单分别称量处理好的各种原料、辅料，每称量完一种，放入洁净的不锈钢桶中加盖盛装，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者，入中间站，存放。5.2.3制粒（1）黏合剂配制：取制浆用淀粉2.30kg纯化水16.90kg，先将纯化水置冲浆锅中，然后加入制浆用淀粉，在搅拌状态下加热

6、7080，呈均匀半透明液体。冷却至35左右，称重备用。（2）干混：依次将称量好的干混物料投入到HLSG220B型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干混时间为 3 分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速均设为速，进行干混。干混完毕，停机。（3）制湿颗粒A制酸颗粒：将配制好的黏合剂12%的淀粉浆，加入到已干混完毕的酸料中，设定湿混时间为85秒，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速设为速，进行湿混，湿混完毕，打开出料活塞，开启搅拌浆，出料，20目尼龙网摇摆颗粒机制成颗粒。B制碱颗粒：将配制好的95%乙醇，加入到已干混完毕的碱料中，设定湿混时间为85秒，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速设为

7、速，进行湿混，湿混完毕，打开出料活塞，开启搅拌浆，出料，16目尼龙网摇摆颗粒机制成颗粒。（4）干燥将酸湿颗粒装入到烘盘中，放入TG-Z-型热风循环烘箱中进行干燥。要注意控制烘盘中湿颗粒不宜过厚。干燥温度505，干燥时间3.54.5小时。干燥过程中每隔1小时要进行翻料。干燥完毕的颗粒装入到不锈钢桶中，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者。然后干燥碱颗粒，操作过程同酸湿颗粒干燥。（5）整粒将干燥后的颗粒用摇摆颗粒机进行整粒，整粒筛网为18目尼龙网。将整粒后干颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、规格、加工状态、数量、操作者、日

8、期等。5.2.4批混 将全部颗粒倒入SYH-800型三维运动混合机中，同时添加硬脂镁进行混合，批混时间为10分钟。混合完毕后将颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢桶中扎紧袋口加盖盛装，称重，逐个挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者等，送中间站存放，待验，有状态标志。5.2.5压片安装冲模，设定运行参数，根据计算片重调整压片机准备压片（冲模规格：15.5mm8.5mm浅凹无字异型冲），压片开始，操作工取样检查素片外观（取100片）、平均片重和重量差异（每次取10片）、和脆碎度。操作工检查合格后，经在线质检员复检合格，进行连续压片。将压好的素片用筛片机筛片。将筛好的素片装入洁净的不锈钢容

9、器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品。5.2.6铝塑包装安装模具。将铝塑包装机调至工作状态，设定成型温度、打字温度、热封温度进行预热，安装PVC硬片、铝箔，检查产品批号装置，数字排列正确。待铝塑包装机温度达到设定值后，将素片装入加料器中，进行连续包装（包装规格：16片/板）。5.2.7外包装用打印机在小盒规定位置上打印产品批号、有效期及生产日期。用蓝色印油在大箱上印上产品批号、有效期及生产日期,责任票上印上责任号。装袋：每袋装入1板药品及一副手指套。装小盒：每一个小盒中装入1袋药品及一张说明书。中包装：每10小盒用一张玻璃纸包装，同时包入一张责任票，用胶水粘牢。装大箱：将大箱折起，底面用专用

10、的胶粘带封好，垫上一张垫板。 6.主要生产设备设施简介序号设施设备名称设备代号验证报告编号1生产厂房建筑部分2空调通风系统330万级洁净区4反渗透法制取纯化水系统5热风循环烘箱6漩振筛7湿法混合颗粒机8三维运动混合机9旋转式压片机7.验证的过程7.1产品工艺验证目的产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法验证工作已经完成的基础上，产品经过小试、中试最终进入大生产阶段，按泡腾片生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，对泡腾片连续进行三批试生产，证实设计的工艺过程的实用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合要求，进而对三批产品进行留样观察，保证产品在有效期内符合质量标准要求。7.

11、1.1确认泡腾片设计的生产工艺过程和质量控制标准、方法符合实际生产的要求，能够保证产品达到设计的质量标准。7.1.2泡腾片从中试扩大到大生产阶段，有些工艺参数可能不能满足实际生产的需要，通过产品工艺验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生产记录提供充分依据。7.1.3确认泡腾片各项规程、文件记录在实施过程中符合GMP要求和实用性。7.2验证涉及文件（1）中间产品质量标准：见S23A70泡腾片中间产品质量标准（2）成品质量标准：见S13H70泡腾片质量标准（3）原辅料的发放（SR225）（4）库区与生产区物料运输规程（SR221）（5）生产车间物料暂存室管理规定（PO438）（6）

12、固体制剂配料岗位标准操作规程（PO402）（7）生产区中间站管理程序（PO437）（8）清场管理规程（PR356）（9）10万级洁净区清洁管理规程（PR314）（10）洁净区的设备、部件和容器清洗操作指南（PR346）（11）固定式夹层锅标准操作规程（EP007）（12）湿法混合颗粒机标准操作规程（E-P-005）（13）热风循环烘箱标准操作规程（EP004）、（14）三维运动混合机标准操作规程（EP011）（15）SYH800型三维运动混合机清洗操作规程（PO427）（16）固体制剂颗粒包装岗位标准操作规程（PO409）（17）固体制剂包装作业的中间控制（IC526）（18）固体制剂外包装岗

13、位标准操作规程（PO410）（19）固体制剂包装作业的中间控制（IC526）（20）批号打印机标准操作规程（E-P-050）7.3验证实施步骤7.3.1过筛7.3.1.1验证目的：确认生产泡腾片的原辅料预处理操作过程符合GMP要求，保证经过过筛处理的原辅料质量符合生产要求。7.3.1.2操作过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求；操作间为相对负压。（2）确认漩振筛完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）确认各种原辅料清包后已经入车间原辅料暂存室存放，并核对物料名称、代号、编号、批号、数量等。（4）将、碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉分别过100目筛，将过筛后物料分别放入不锈钢桶中加盖盛装，

14、挂上标记单，送入车间物料暂存室。7.3.1.3检测方法：取经过干燥和过筛完毕的原辅料各2000g，将、碳酸氢钠、枸橼酸、淀粉分别过100目筛，每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。7.3.1.4设备设施：100目标准筛7.3.1.5评价标准：每种原辅料不得有不能通过筛子的颗粒。7.3.1.6验证记录：见附件2、过筛检查记录7.3.2配料7.3.2.1验证目的：确认生产泡腾片的原辅料领料，称量、配料及过筛过程符合GMP要求，保证所配原辅料的品种、质量及数量符合要求。7.3.2.2操作过程（1）认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认称量用衡器完好、清洁，有校验合格证，并

15、在有效期内，操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）操作工按生产领、核料单及配料批记录规定的各料量准确称量各种原辅料，每称量完一种，放入洁净干燥的不锈钢桶中加盖盛装，挂上配料标签，标明成品名称、规格、批号、物料名称、批号、代号、编号、数量、料号、操作者、日期等，入中间站存放。7.3.2.3检测方法：称量、目检7.3.2.4设备设施：电子平台秤7.3.2.5评价标准：各种物料称量数量和标签填写正确无误7.3.2.6验证记录：附件3、配料检查表7.3.3制粒7.3.3.1验证目的：确认制粒用黏合剂的配制、干混、制粒、干燥、整粒过程符

16、合GMP要求，确认制备湿颗粒需要时间，颗粒干燥后水份均一性等符合要求。7.3.3.2操作过程（1）黏合剂配制：取制浆用淀粉2.30kg纯化水16.90kg，先将纯化水置冲浆锅中，然后加入制浆用淀粉，在搅拌状态下加热7080，呈均匀半透明液体。冷却至35左右，称重备用。（2）干混：依次将称量好的干混物料投入到HLS220B型湿法混合颗粒机中，调整时间继电器，设定干混时间为 3 分钟，开启搅拌电机和切碎电机，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速均设为速，进行干混。干混完毕，停机。（3）制粒A制酸颗粒：将配制好的黏合剂12%的淀粉浆，加入到已干混完毕的酸料中，设定湿混时间为85秒，搅拌桨转速设为速，切碎刀转

17、速设为速，进行湿混，湿混完毕，打开出料活塞，开启搅拌浆，出料，20目尼龙网摇摆颗粒机制成颗粒。B制碱颗粒：将配制好的95%乙醇，加入到已干混完毕的碱料中，设定湿混时间为85秒，搅拌桨转速设为速，切碎刀转速设为速，进行湿混，湿混完毕，打开出料活塞，开启搅拌浆，出料，16目尼龙网摇摆颗粒机制成颗粒。（4）干燥将酸湿颗粒装入到烘盘中，放入TG-Z-型热风循环烘箱中进行干燥。要注意控制烘盘中湿颗粒不宜过厚。干燥温度505，干燥时间6小时。干燥过程中每隔1小时要进行翻料。干燥完毕的颗粒装入到不锈钢桶中，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、数量、容器号、操作者。然后干燥碱颗粒，操作过程同酸湿颗粒干燥。（

18、5）整粒将干燥后的颗粒用摇摆颗粒机进行整粒，整粒筛网为18目尼龙网。将整粒后干颗粒放入衬有洁净塑料袋的不锈钢中扎紧袋口加盖盛装，称重，挂上标记单，标明品名、产品批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等。7.3.3.3检测方法：（1）制湿颗粒30秒以后，每间隔5秒种检查一次湿颗粒的状态。（2）干燥酸湿颗粒和碱湿颗粒干燥8小时后，取样检测，每次不同位置取3个样品，按照快速水分测定仪标准操作规程进行酸湿颗粒和碱湿颗粒水分。（3）颗粒干燥完成经过整粒后，取颗粒2Kg过18目筛和100目筛，称量过100目细粉重量，不同位置连续取3个样品进行测试。7.3.3.4设备设施：标准筛、快速水分测定仪、电子天平

19、、电子平台秤7.3.3.5评价标准：（1）制湿颗粒应达到颗粒均匀，粗细、松紧适宜。（2）颗粒干燥完成后水分应为1.5%2.0%，水分分布均匀（测定值之间的RSD5%）。（3）整粒后的颗粒能全部通过18目筛，小于100目的细粉不应超过总重的10%。7.3.3.6验证记录：附件4、制湿颗粒质量检查记录 附件5、颗粒水分检测记录 附件6、整粒后颗粒质量检查记录7.3.4批混7.3.4.1验证目的：确认泡腾片的混合过程符合GMP要求，原辅料经批混后能混合均匀，达到均质（含量、均匀度）要求。7.3.4.2操作过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认设备完好、清洁，

20、操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）将辅料与混合好的原料全部投入三维运动混合机中，混合15分钟。将混好的药粉放入不锈钢桶中加盖盛装，入中间站，称重，挂标记单，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等，待验，有状态标志。分别在混合5分钟、10分钟、15分钟检测有效成分均匀度，每次在不同位置取10个样品。7.3.4.3检测方法：按照中华人民共和国药典2000版“含量均匀度检查法进行”进行含量均匀度检查；按照泡腾片中间产品质量标准进行含量测定。7.3.4.4设备设施：紫外分光光度计7.3.4.5评价标准：（1）含量均匀

21、度小于15。 （2）含量为标示量的91%-109%。7.3.4.6验证表格：附件7、含量均匀度测试记录7.3.5压片7.3.5.1验证目的：确认泡腾片的压片过程符合GMP要求，批混后物料片重稳定，符合要求。7.3.5.2操作过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求，操作间为相对负压。（2）确认设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）安装冲模，设定运行参数，根据计算片重调整压片机准备压片（冲模规格：15.5mm8.5mm浅凹无字异型冲），压片开始，操作工取样检查素片外观、平均片重和重量差异（每次取10片）

22、、和脆碎度。操作工检查合格后，经在线质检员复检合格，进行连续压片。将压好的素片用筛片机筛片。将筛好的素片装入洁净的不锈钢容器中，挑出缺角、松片、裂片、麻面等次品。7.3.5.3检测方法：片重差异、最大发泡量的体积、脆碎度按中华人民共和国药典2000版进行。7.3.5.4设备设施：电子分析天平、脆碎度测定仪7.3.5.5评价标准：（1）片重差异为4.5%。 （2）最大发泡量体积,平均应不少于10.5ml且少于6.0ml的不超过2片。 （3）脆碎度测试减失重量1%7.3.5.6验证表格：附件8、片重差异检测记录 附件9、最大发泡量体积检测记录 附件10、脆碎度检测记录7.3.6铝塑包装 7.3.6

23、.1验证目的：确认泡腾片分装使用的复合膜的领料过程及分装过程符合GMP要求，分装产品热封严密，包装后产品微生物符合要求。7.3.6.2操作过程（1）确认生产场所的温、湿度和洁净级别符合要求。（2）确认有上批产品清场核查表副本，设备完好、清洁，操作间有“清场合格证”。（3）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（4）从中间站领取压片的中间产品，核对品名、批号、规格、加工状态、数量等无误，并确认中间产品经检验合格。按生产工艺规程规定的工艺条件进行分装。包装合格品，放在周转箱中，称重，逐个挂上标记单，标明品名、批号、规格、加工状态、数量、操作者、日期等，转入外包装工序

24、。7.3.6.3检测方法：密封性检查和装量见泡腾片检验操作规程 按中华人民共和国药典2000版检查微生物7.3.6.4评价标准：现场每小时抽检分装后半成品3板检测密封性应全部合格。微生物符合泡腾片质量标准7.3.6.5验证记录：附件11、铝塑包装密封性检查记录 附件12、微生物检查记录7.3.7外包装7.3.7.1验证目的：确认产品包装的规格正确无误，成品率达到规定要求，产品质量符合预定的成品质量标准的要求。7.3.7.2操作过程（1）生产开始前由在线质检员对操作间进行检查，检查合格，发给“生产许可证”。（2）用打印机在小盒规定位置上打印产品批号、有效期及生产日期。用蓝色印油在大箱上印上产品批

25、号、有效期及生产日期,责任票上印上责任号。装袋：每袋装入1板药品及一副手指套。7.3.7.3检测方法：目检7.3.7.3评价标准：每半小时检测一次包装情况，每次检查3袋产品应正确无误7.3.7.4验证表格：附件13、包装检查记录8.验证评价附件1. 泡腾片生产工艺流程图颗粒中转内包材脱外包装缓 冲成 品铝塑包装防潮袋、装手指套、小盒压 片批混制粒、干燥、整粒称量、配料缓冲二更一更人员原辅料预处理(过筛)缓 冲原辅料脱外包装原辅料贮存待验产品储存 一般生产区 10万级生产区附件2.过筛检查记录产品名称：泡腾片 批号：序号物料名称第一次检测第二次检测第三次检测1合格不合格合格不合格合格不合格2碳酸

26、氢钠合格不合格合格不合格合格不合格3枸橼酸合格不合格合格不合格合格不合格4淀粉合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号物料名称第一次检测第二次检测第三次检测1合格不合格合格不合格合格不合格2碳酸氢钠合格不合格合格不合格合格不合格3枸橼酸合格不合格合格不合格合格不合格4淀粉合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号物料名称第一次检测第二次检测第三次检测1合格不合格合格不合格合格不合格2碳酸氢钠合格不合格合格不合格合格不合格3枸橼酸合格不合格合格不合格合格不合格4淀粉合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字： 复

27、核人签字：附件3.配料检查记录产品名称：泡腾片 批号：序号物料名称物料1物料2物料31合格不合格合格不合格合格不合格2碳酸氢钠合格不合格合格不合格合格不合格3枸橼酸合格不合格合格不合格合格不合格4淀粉合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号物料名称物料1物料2物料31合格不合格合格不合格合格不合格2碳酸氢钠合格不合格合格不合格合格不合格3枸橼酸合格不合格合格不合格合格不合格4淀粉合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号物料名称物料1物料2物料31合格不合格合格不合格合格不合格2碳酸氢钠合格不合格合格不合格合

28、格不合格3枸橼酸合格不合格合格不合格合格不合格4淀粉合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字： 复核人签字：95附件4. 制湿颗粒质量检查记录产品名称：泡腾片 批号：序号取样时间样品1取样时间样品1取样时间样品1取样时间样品11合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格2合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格3合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格4合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格5合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格6合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格7合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格8合格 不合格合格 不合

29、格合格 不合格合格 不合格9合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格10合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格11合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格12合格 不合格合格 不合格合格 不合格合格 不合格记录人签字： 复核人签字：附件5.颗粒水分检测记录 产品名称：泡腾片 批号： 序号样品1样品2样品3RSD（%）1酸颗粒2碱颗粒记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号： 序号样品1样品2样品3RSD（%）1酸颗粒2碱颗粒记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号： 序号样品1样品2样品3RSD（%）1酸颗粒2碱颗粒记录人签字： 复核人签字：附件6.整

30、粒后颗粒质量检查记录 产品名称：泡腾片 批号：序号项目样品1样品2样品31过筛检查合格 不合格合格 不合格合格 不合格2细粉重量记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号项目样品1样品2样品31过筛检查合格 不合格合格 不合格合格 不合格2细粉重量记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号项目样品1样品2样品31过筛检查合格 不合格合格 不合格合格 不合格2细粉重量记录人签字： 复核人签字：附件7.批混含量均匀度检查记录 产品名称：泡腾片 批号：批混时间取样时间123456789105分钟10分钟15分钟记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：批混时间取样时间

31、123456789105分钟10分钟15分钟记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：批混时间取样时间123456789105分钟10分钟15分钟记录人签字： 复核人签字：附件8.重量差异检查记录 产品名称：泡腾片 批号：序号取样时间12345678910123456789101112131415161718192021222324252627282930记录人签字： 复核人签字：附件9.最大发泡体积检查记录 产品名称：泡腾片 批号：序号取样时间123456789101记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号取样时间123456789101记录人签字： 复核人签字：产品名称：泡腾片 批号：序号取样时间123456789101记录人签字： 复核人签字：附件10.脆碎度检查记录 产品名称：泡腾片 批号：123456测前重量g测后重量g%