阿尔茨海默氏病1.ppt

1、 阿阿 尔尔 茨茨 海海 默默 氏氏 病病Alzheimers disease Alzheimer病概述病概述v痴呆定义痴呆定义是脑部疾病所致的综合征，是脑部疾病所致的综合征，它通常具有：慢性进行性的性质，并在意它通常具有：慢性进行性的性质，并在意识清楚的情况下，出现多种高级皮层功能识清楚的情况下，出现多种高级皮层功能紊乱，通常伴有认知功能的损害，偶尔以紊乱，通常伴有认知功能的损害，偶尔以情绪控制和社会行为或动机的衰退为前驱情绪控制和社会行为或动机的衰退为前驱症状。症状。痴呆的分类痴呆的分类v按病变部位分类：按病变部位分类：v按病变性质分类：按病变性质分类：Alzheimer病概述病概述Alz

2、heimerAlzheimer病定义病定义：即老年性痴呆。是一多发生在老年和老年前即老年性痴呆。是一多发生在老年和老年前期，以近期记忆障碍为主要临床症状，以老期，以近期记忆障碍为主要临床症状，以老年斑（年斑（SPSP）、）、神经元纤维缠结（神经元纤维缠结（NFTNFT）为主要为主要病理改变的原发性进行性神经变性疾病。是病理改变的原发性进行性神经变性疾病。是痴呆的主要类型之一。痴呆的主要类型之一。Alzheimer病概述病概述ADAD的分型的分型 散发性散发性AD(SAD)AD 50-60岁岁 早发性早发性AD(EOAD 家族性家族性AD(FAD)65岁岁 迟发性迟发性AD(LOAD主要内容主要

3、内容v阿尔茨海默氏病的流行病学阿尔茨海默氏病的流行病学v阿尔茨海默氏病的病因及发病机制阿尔茨海默氏病的病因及发病机制v阿尔茨海默氏病的临床症状阿尔茨海默氏病的临床症状v阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断v阿尔茨海默氏病的治疗阿尔茨海默氏病的治疗的流行病学的流行病学（一）（一）患病率（或发病率）、死亡率：患病率（或发病率）、死亡率：vWHOWHO报道报道:老年期痴呆患病率为老年期痴呆患病率为6%-8%6%-8%，ADAD占占60%60%v欧美各国统计欧美各国统计:老年期痴呆的患病率为老年期痴呆的患病率为2%-18%2%-18%v上海市上海市19921992年调查结果年调查结果:痴呆患病率为

4、痴呆患病率为4.24.2，其中，其中ADAD为为3.23.2v老年期痴呆的死亡率很高，约为老年期痴呆的死亡率很高，约为7%-35%7%-35%。的流行病学的流行病学（二）（二）分布：分布：1.1.年龄、性别分布：年龄、性别分布：2.2.地域分布：地域分布：3.3.职业分布：职业分布：的流行病学的流行病学（三）（三）危险因素危险因素 1.1.肯定的危险因：肯定的危险因：2.2.可能的危险因素：可能的危险因素：3.3.新的危险因素：新的危险因素：阿尔茨海默氏病的病因及发病机制阿尔茨海默氏病的病因及发病机制u基因学说基因学说 u中枢神经系统递质代谢障碍学说中枢神经系统递质代谢障碍学说u炎症学说炎症学

5、说u 兴奋毒性和氧化应激假说兴奋毒性和氧化应激假说 u其它学说其它学说基因学说基因学说1.淀粉样前体蛋白基因（）淀粉样前体蛋白基因（）（1 1）发现：年等发现早发家）发现：年等发现早发家族性的族性的ADAD患者号染色体上基因患者号染色体上基因号外显子发生突变。号外显子发生突变。（2 2）生物学特性：基因突变）生物学特性：基因突变 AA沉淀沉淀 神经元的退行性变神经元的退行性变基因学说基因学说 2.早老素基因早老素基因(presenilin gene，PS基因基因)（1）PS-1：a.a.发现：发现：19921992年年SchellenbergSchellenberg等进行等进行基因链锁研究时发

6、现早发性基因链锁研究时发现早发性ADAD和第和第1414号染号染色体长臂的标志连锁。色体长臂的标志连锁。b.b.生物学特性：生物学特性：PS-1PS-1基因突变基因突变 APPAPP异常异常 ADAD的病理变化。的病理变化。基因学说基因学说(2)PS-2：A.A.发现发现19951995年，年，St George St George 和和SherringtonSherrington 等等学者分别发现了位于第学者分别发现了位于第1 1号染色体与号染色体与ADAD相关的相关的PS-2PS-2。B.B.生物学特性：它也是膜蛋白，与生物学特性：它也是膜蛋白，与PS-1PS-1蛋白有蛋白有很高的同源性，

7、正常功能尚不清楚，但变异很高的同源性，正常功能尚不清楚，但变异PS-2PS-2基因可引起细胞凋亡。基因可引起细胞凋亡。基因学说基因学说3.脂蛋白脂蛋白E基因（基因（Apolipoprotein E，ApoE基因基因）A.A.发现：发现：19901990年，年，DukeDuke大学遗传流行病学专大学遗传流行病学专家首次发现家首次发现ADAD与与1919号染色体遗传标志连锁号染色体遗传标志连锁B.B.生物学特性：做为脂蛋白之一的生物学特性：做为脂蛋白之一的ApoEApoE，它它的独特性就在于它与神经组织相关联的独特性就在于它与神经组织相关联。中枢神经系统递质代谢障碍学说中枢神经系统递质代谢障碍学说

8、(一一)胆碱能系统：胆碱能系统：7 0年代初，年代初，Deutsch等发现胆碱等发现胆碱能系统与记忆的形成和储存有关。能系统与记忆的形成和储存有关。u ChAT活性活性 皮层突触后神经元变性皮层突触后神经元变性 基底节胆碱能神经元退行性变基底节胆碱能神经元退行性变uAChE活性降低活性降低Ach大量水解大量水解 皮层皮层Ach进一步减少进一步减少 记忆功能减退记忆功能减退 痴呆痴呆中枢神经系统递质代谢障碍学说中枢神经系统递质代谢障碍学说(二二)单胺系统：研究发现单胺系统：研究发现AD患者大脑额叶、颞叶、海患者大脑额叶、颞叶、海马回等部位马回等部位 去甲肾上腺素的浓度、苯乙醇氨氮甲基转移酶活性去

9、甲肾上腺素的浓度、苯乙醇氨氮甲基转移酶活性 蓝斑神经元变性蓝斑神经元变性 突触前神经元退行性变突触前神经元退行性变 炎症学说炎症学说兴奋毒性和氧化应激假说兴奋毒性和氧化应激假说 1.兴奋毒性是指兴奋性氨基酸或肽类递质对其受体过度激活兴奋毒性是指兴奋性氨基酸或肽类递质对其受体过度激活所致的神经元死亡。其中以谷氨酸、所致的神经元死亡。其中以谷氨酸、-氨基丁酸、生长抑素氨基丁酸、生长抑素最重要。最重要。（1 1）兴奋性氨基酸增多兴奋性氨基酸增多 突触后树突消失、神经元死亡突触后树突消失、神经元死亡 脑内脑内tautau蛋白产生类似神经纤维缠结的改变蛋白产生类似神经纤维缠结的改变 打开受体门控式通道或

10、激活磷酸肌醇环路打开受体门控式通道或激活磷酸肌醇环路 Ca Ca2+2+内流内流 激活激活CaCa2+2+依赖性核酸内切酶等多种酶依赖性核酸内切酶等多种酶细胞死亡细胞死亡 （2 2）肽类递质肽类递质广泛神经元变性广泛神经元变性智能减退智能减退兴奋毒性和氧化应激假说兴奋毒性和氧化应激假说（二）氧化应激（二）氧化应激 不饱合脂肪酸被氧化，大量自由基生成不饱合脂肪酸被氧化，大量自由基生成 DNADNA结构和功能的改变结构和功能的改变 促进促进 A PA P的沉积，增加其毒性的沉积，增加其毒性 其它学说其它学说v糖皮质激素学说糖皮质激素学说v细胞周期学说细胞周期学说v代谢缺陷学说代谢缺陷学说阿尔茨海默

11、氏病的临床症状阿尔茨海默氏病的临床症状（一）（一）认知功能障碍认知功能障碍 1.记忆功能记忆功能 2.失语失语 (aphasia)3.失用失用 (apraxia)4.失认失认 (agnosia)5.高级神经功能障碍高级神经功能障碍阿尔茨海默氏病的临床症状阿尔茨海默氏病的临床症状（二）二）精神症状精神症状 1.定向力障碍定向力障碍 2.徘徊及多动徘徊及多动 3.妄想：妄想：4.幻觉：幻觉：5.时间倒错：不能正确掌握时间的流动性，昼夜颠倒时间倒错：不能正确掌握时间的流动性，昼夜颠倒 6.谵妄谵妄阿尔茨海默氏病的临床症状阿尔茨海默氏病的临床症状（三）情感障碍三）情感障碍 1.抑郁症状抑郁症状 2.自

12、发的精神活动减退或消失自发的精神活动减退或消失 3.自娱自乐自娱自乐 4.情感失控，具有攻击性情感失控，具有攻击性 5.焦躁焦躁阿尔茨海默氏病的临床症状阿尔茨海默氏病的临床症状（四）局灶症状（四）局灶症状 1.言语障碍：言语障碍：2.行为异常：行为异常：3.认识障碍：嗅觉失认、视觉失认、脸面失认等认识障碍：嗅觉失认、视觉失认、脸面失认等 4.计算障碍：简单的四则运算都不会计算障碍：简单的四则运算都不会 5.痉挛、肌阵挛发作：痉挛、肌阵挛发作：阿尔茨海默氏病的临床症状阿尔茨海默氏病的临床症状临床分期临床分期:0期（前驱期）期（前驱期）1期（早期）期（早期）2期（中期）期（中期）3期（晚期）期（晚

13、期）阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断（一）痴呆（一）痴呆 诊断标准：诊断标准：（1）智能缺损）智能缺损（2）有记忆缺失的证据，对新近发生的事常有遗忘）有记忆缺失的证据，对新近发生的事常有遗忘（3）至少有下述症状之一：至少有下述症状之一：抽象概括能力减退抽象概括能力减退判断力明显减退判断力明显减退高级皮层功能障碍：如失语、失用等高级皮层功能障碍：如失语、失用等阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断（二）（二）AD的临床诊断标准：的临床诊断标准：1.NINCDS-ADRDA的诊断标准被称为的诊断标准被称为“金标准金标准”，准确率为，准确率为80%100%，敏感性为，敏感性为81%88%，

14、特异性为，特异性为90%：（1）确定是确定是AD：必需有临床表现和病理两者资必需有临床表现和病理两者资 料结合才料结合才 能做出诊断能做出诊断 （2）很可能很可能是是AD：阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断（3）可疑为可疑为AD：（4）排除可能是排除可能是AD：阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断2.统计统计-诊断手册第四版（诊断手册第四版（DSM-）1994年所制年所制 定的诊断定的诊断标准如下：标准如下：（1）有进展性的、多发性的认知功能障碍；失有进展性的、多发性的认知功能障碍；失 语、失语、失 用、失认；概括、综合及顺利完成任务的能力受损用、失认；概括、综合及顺利完成任务的能力

15、受损 （2）隐袭起病，病程无缓解趋势；隐袭起病，病程无缓解趋势；（3）以上认知功能障碍不是其他系统疾病所致：以上认知功能障碍不是其他系统疾病所致：（4）以上异常在意识清醒时也持续存在，而且不能用其以上异常在意识清醒时也持续存在，而且不能用其 他精神疾病如抑郁症、分裂症等解释。他精神疾病如抑郁症、分裂症等解释。阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断-辅助检查辅助检查（一）神经心理学检查：（一）神经心理学检查：（二）脑电图：（二）脑电图：阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断-辅助检查辅助检查（三）（三）CT表现表现（四）正电子发射计算机断层（四）正电子发射计算机断层 显像显像(PET)阿尔茨

16、海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断-辅助检查辅助检查（五）（五）MRI 1.脑萎缩表现：同前；脑萎缩表现：同前；2.白质内高信号；白质内高信号；3.海马横向驰豫时间（海马横向驰豫时间（T2）的测量：的测量：Kirsch 等认为等认为AD患者患者T2明显长于正常人。明显长于正常人。（六）（六）MR波谱：为核共振技术检测体内化学成分波谱：为核共振技术检测体内化学成分 的无创手段。的无创手段。1.N-乙酰天门冬氨酸水平明显下降，乙酰天门冬氨酸水平明显下降，2.肌醇升高。肌醇升高。阿尔茨海默氏病的诊断阿尔茨海默氏病的诊断-辅助检查辅助检查（七）神经病理学检查（七）神经病理学检查 （八）分子生物学诊断：

17、利用（八）分子生物学诊断：利用FQ-PCR检验检验CSF中中 Tau 蛋白基因表达及蛋白基因表达及A、APP基因表达的改基因表达的改 变是目前最具发展前景的方法。变是目前最具发展前景的方法。阿尔茨海默氏病的治疗阿尔茨海默氏病的治疗（一）药物治疗原则：（一）药物治疗原则：1.针对病因针对病因 2.阻止或延缓发病和进展抗炎药物：阻止或延缓发病和进展抗炎药物：雌激素雌激素 抗氧化剂抗氧化剂 生长因子等生长因子等 3.缓解原发症状缓解原发症状 乙酰胆碱的前体、胆碱脂酶抑制剂乙酰胆碱的前体、胆碱脂酶抑制剂 烟碱烟碱 银杏制剂银杏制剂 4.减轻继发症状减轻继发症状 抗精神病药物抗精神病药物阿尔茨海默氏病的

18、治疗阿尔茨海默氏病的治疗（二）（二）药物的分类药物的分类 1.胆碱能前体负荷及促释放剂胆碱能前体负荷及促释放剂 2.抑制胆碱脂酶活性：毒扁豆碱、他克林等抑制胆碱脂酶活性：毒扁豆碱、他克林等 3.受体激动剂：包括槟榔碱、氧化震颤素等受体激动剂：包括槟榔碱、氧化震颤素等阿尔茨海默氏病的治疗阿尔茨海默氏病的治疗 4.抗氧化剂：包括褪黑素、维生素抗氧化剂：包括褪黑素、维生素E、银杏制剂等、银杏制剂等 5.烟碱：烟碱：6.钙通道阻滞剂：尼莫地平钙通道阻滞剂：尼莫地平 7.代谢增强剂：代谢增强剂：a.Nootropic药物：包括脑复康、奥拉西坦等药物：包括脑复康、奥拉西坦等 b.维生素维生素b1、b6 8

19、.其他：神经生长因子、抗淀粉样肽、其他：神经生长因子、抗淀粉样肽、雌激素等雌激素等阿尔茨海默氏病的治疗阿尔茨海默氏病的治疗（三）中药治疗（三）中药治疗 1.单剂：近年来研究表明人参、红芪、地黄、灵芝等单剂：近年来研究表明人参、红芪、地黄、灵芝等 2.汤剂：汤剂：a.黄连解毒汤：增加脑血流量黄连解毒汤：增加脑血流量 b.当归芍药散：提高胆碱乙酰转移酶活当归芍药散：提高胆碱乙酰转移酶活 性，增加脑血流量性，增加脑血流量 c.健脑补肾丸：抗衰老，增强免疫力，提高记忆力健脑补肾丸：抗衰老，增强免疫力，提高记忆力（四）心理治疗（四）心理治疗神经生长因子神经生长因子(NGF)和神经干细胞和神经干细胞(NS

20、Cs)v通过在脑实质内注入重组通过在脑实质内注入重组NGFNGF,发现发现NGF NGF 能防止基底能防止基底前脑胆碱能神经元的退变，促进神经轴突重塑前脑胆碱能神经元的退变，促进神经轴突重塑 v修复和替代受损神经细胞，重建细胞环路和功能可修复和替代受损神经细胞，重建细胞环路和功能可通过通过NSCsNSCs 移植，包括移植，包括v分离分离NSCsNSCs 直接移植直接移植v分离分离NSCsNSCs 体外诱导增殖和初步分化后植入脑组织体外诱导增殖和初步分化后植入脑组织 v利用永生化的利用永生化的NSCsNSCs 系进行移植系进行移植v用用NTF NTF 在原位激活诱导神经干细胞在原位激活诱导神经干细胞,使其增殖分化。也可利用使其增殖分化。也可利用NSCsNSCs 系系 的细胞作为基因治疗载体的细胞作为基因治疗载体 小小 结结