青霉素生产工艺.ppt

1、青霉素生产工艺造福人类的青霉素青霉素青霉素G G青霉素青霉素V V青霉素是青霉素是内酰胺类抗生素的典型代表，它是内酰胺类抗生素的典型代表，它是从青霉菌培养液中提制从青霉菌培养液中提制分子，中含有青霉烷，分子，中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类杀菌作用的一类抗生素抗生素。青霉素是什么？青霉素（青霉素（Benzylpenicillin/Penicillin）又被称为青霉素又被称为青霉素G、peillin G、盘尼西林盘尼西林、配尼西林、配尼西林、青霉素钠青霉素钠、苄青霉素钠、苄青霉素钠、青霉青霉素钾素钾、苄青霉素钾。、苄青霉

2、素钾。二、青霉素R 结构 侧链基团不同，形成不同的青霉素侧链基团不同，形成不同的青霉素vG：苄基青霉素，：苄基青霉素，C6H5CH2-，最为常见最为常见v青青霉素霉素F：戊青霉素：戊青霉素v青霉素青霉素X：对羟苄基青霉素：对羟苄基青霉素v青霉素青霉素F：2-戊烯基青霉素戊烯基青霉素v青霉素青霉素K：庚青霉素：庚青霉素v青霉素青霉素V：苯氧甲基青霉素：苯氧甲基青霉素青霉素发展史v近代，近代，1928年年英国英国细菌学家细菌学家弗莱明弗莱明首先发现首先发现了世界上第一种抗生素了世界上第一种抗生素青霉素，青霉素，1941年前后英年前后英国国牛津大学牛津大学病理学家霍华德病理学家霍华德弗洛里与生物化学

3、弗洛里与生物化学家家钱恩钱恩实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对实现对青霉素的分离与纯化，并发现其对传染病传染病的疗效，弗莱明、的疗效，弗莱明、弗洛里弗洛里、钱恩三人共同、钱恩三人共同获得获得1945年年诺贝尔奖诺贝尔奖。目前所用的抗生素大多数。目前所用的抗生素大多数是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人是从微生物培养液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一，工合成。由于不同种类的抗生素的化学成分不一，因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些因此它们对微生物的作用机理也很不相同，有些抑制抑制蛋白质蛋白质的合成，有些抑制的合成，有些抑制核酸核酸的合成，有些的合

4、成，有些则抑制则抑制细胞壁细胞壁的合成。的合成。v早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊早在唐朝时，长安城的裁缝会把长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是涂在被剪刀划破的手指上来帮助伤口愈合，就是因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作因为绿毛产生的物质（青霉素素菌）有杀菌的作用，也就是人们最早发现并使用青霉素。用，也就是人们最早发现并使用青霉素。微生物次级代谢产物抗微生物次级代谢产物抗生素的研制中生素的研制中-内酰胺抗生内酰胺抗生素已成为主要产品素已成为主要产品青霉素产品理化性质v物理性质：呈白色或黄色无定形结晶物理性质：呈白色或黄色无定形结晶v化学性质：无明显熔点，

5、温度升高时，分子化学性质：无明显熔点，温度升高时，分子水解。水解。其分子羧酸有很强酸性，可与无机或有机碱其分子羧酸有很强酸性，可与无机或有机碱形成盐。形成盐。四元内酰胺环最不稳定，遇酸碱和加热极易四元内酰胺环最不稳定，遇酸碱和加热极易失去活性。因此失去活性。因此PH影响较大，在为影响较大，在为较稳定，最稳定为较稳定，最稳定为66.5过敏反应 青霉素分子在青霉素分子在ph 7.5水溶液中很快水溶液中很快重新排列成青霉烯酸，进而分解成青重新排列成青霉烯酸，进而分解成青霉噻唑酸，与霉噻唑酸，与-球蛋白结合，生成青球蛋白结合，生成青霉噻唑蛋白。霉噻唑蛋白。药理作用v内服易被内服易被胃酸胃酸和和消化酶消

6、化酶破坏。肌注或皮下注射后破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，吸收较快，1530min达血药峰达血药峰浓度浓度。青霉素在体。青霉素在体内内半衰期半衰期较短，主要以原形从尿中排出。较短，主要以原形从尿中排出。v青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶肽酶，阻碍，阻碍粘肽粘肽的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，对细菌起到杀灭作用。渗透屏障，对细菌起到杀灭

7、作用。v对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、对革兰阳性球菌及革兰阳性杆菌、螺旋体螺旋体、梭梭状芽孢杆菌状芽孢杆菌、放线菌放线菌以及部分以及部分拟杆菌拟杆菌有抗菌作用。有抗菌作用。产黄青霉产黄青霉(P.chros-genum),孢子孢子:绿色和黄色绿色和黄色.青霉素发酵工艺青霉素发酵工艺冷冻管（冷冻管（25C，孢子培养，孢子培养，7天）天）斜斜面母瓶（面母瓶（25C，孢子培养，孢子培养，7天）天）大大米孢子（米孢子（26C，种子培养，种子培养56h,1:1.5vvm）一级种子培养液一级种子培养液（27C，种子培养，种子培养，24h,1:1.5vvm）二级种子培养液（二级种子培养液（2726C,发酵发酵

8、,7天天,1:0.95vvm）发酵液。发酵液。青霉素生产菌种v最初青霉素生产菌是弗莱明分离的点青霉菌，最初青霉素生产菌是弗莱明分离的点青霉菌，生产能力只有几十个单位，不能满足工业生生产能力只有几十个单位，不能满足工业生产。经过一系列的诱变，世界青霉素工业发产。经过一系列的诱变，世界青霉素工业发酵水平达酵水平达100000UmL以上。以上。v目前青霉素生产菌种黄色孢子和绿色孢子两目前青霉素生产菌种黄色孢子和绿色孢子两种产黄菌。深层培养中菌丝形态为球状或丝种产黄菌。深层培养中菌丝形态为球状或丝状两种，我国目前使用的是丝状。状两种，我国目前使用的是丝状。第第1期：分生孢子萌发，形成芽管，原生质未分化

9、，期：分生孢子萌发，形成芽管，原生质未分化，具有小泡。具有小泡。第第2期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性，类脂肪小颗粒。小颗粒。第第3期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没有空泡，期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没有空泡，嗜碱性很强。嗜碱性很强。第第4期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小空泡，期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生素。原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生素。第第5期：形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈期：形成大空泡，有中性染色大颗粒，菌丝呈桶状，脂肪包涵体消失，青霉素产量最高。桶状，脂肪包涵体消失，青霉素产量最高。

10、第第6期：出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然期：出现个别自溶细胞，细胞内无颗粒，仍然桶状。释放游离氨，桶状。释放游离氨，pH上升。上升。发酵条件下的青霉素生长过程发酵条件下的青霉素生长过程 第第7期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。期：菌丝完全自溶，仅有空细胞壁。镜检：规定时间取样，显微镜观察镜检：规定时间取样，显微镜观察7个时个时期的形态变化，控制发酵。期的形态变化，控制发酵。14期为菌丝生长期，期为菌丝生长期，3期的菌体适宜为期的菌体适宜为种子。种子。45期为生产期，生产能力最强，通过工期为生产期，生产能力最强，通过工程措施，延长此期，获得高产。程措施，延长此期，获得高产。在第六期到来之前结

11、束发酵。在第六期到来之前结束发酵。种子的制备v（1）生产孢子的制备）生产孢子的制备 将砂土保藏的孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨将砂土保藏的孢子用甘油、葡萄糖、蛋白胨组成的培养基进行斜面培养，经传代活化。组成的培养基进行斜面培养，经传代活化。最适生长温度在最适生长温度在2526，培养，培养68天，得天，得单菌落，再传斜面，培养单菌落，再传斜面，培养7天，得斜面孢子。天，得斜面孢子。移植到优质小米或大米固体培养基上，生长移植到优质小米或大米固体培养基上，生长7天，天，25，制得小米孢子。，制得小米孢子。每批孢子必需进行严格摇瓶试验，测定效价每批孢子必需进行严格摇瓶试验，测定效价及杂菌情况。及杂菌情况。

12、（2）种子罐和发酵罐培养工艺）种子罐和发酵罐培养工艺种子培养要求产生大量健壮的菌丝体，因此，培养基种子培养要求产生大量健壮的菌丝体，因此，培养基应加入比较丰富的易利用的碳源和有机氮源。青霉素应加入比较丰富的易利用的碳源和有机氮源。青霉素采用三级发酵采用三级发酵一级种子发酵：发芽罐一级种子发酵：发芽罐.小罐，接入小米孢子后，孢小罐，接入小米孢子后，孢子萌发，形成菌丝。培养基成分：葡萄糖，蔗糖，乳子萌发，形成菌丝。培养基成分：葡萄糖，蔗糖，乳糖，玉米浆，碳酸钙，玉米油，消沫剂等。通无菌空糖，玉米浆，碳酸钙，玉米油，消沫剂等。通无菌空气，空气流量气，空气流量1：3（体积比）；充分搅拌（体积比）；充分

13、搅拌300350r/min；4050小时；小时；pH自然，温度自然，温度271。二级发酵罐：繁殖罐二级发酵罐：繁殖罐.大量繁殖。玉米浆、葡萄糖大量繁殖。玉米浆、葡萄糖等。等。1：11.5；250280r/min；pH自然，自然，251；014h。三级发酵罐：生产罐。花生饼粉（高温三级发酵罐：生产罐。花生饼粉（高温），），麸质粉、麸质粉、玉米浆、葡萄糖，尿素，硫酸铵，硫酸钠、硫代硫玉米浆、葡萄糖，尿素，硫酸铵，硫酸钠、硫代硫酸钠，磷酸二氢钠，苯乙酰胺及消泡剂，酸钠，磷酸二氢钠，苯乙酰胺及消泡剂，CaCO3等。接种量为等。接种量为1215%。青霉素的发酵对溶氧要求。青霉素的发酵对溶氧要求极高，通气

14、量偏大，通气比控制极高，通气量偏大，通气比控制0.71.8；150200r/min；要求高功率搅拌，；要求高功率搅拌，100 m3的发酵罐搅的发酵罐搅拌功率在拌功率在200300 Kw，罐压控制，罐压控制0.040.05 MPa，于，于2526 下培养，发酵周期在下培养，发酵周期在200h左右。前左右。前60h，pH5.76.3，后，后6.36.6；前；前60h为为26，以，以后后24。培养基(1)碳源碳源 青霉素能利用多种碳源如：乳糖、青霉素能利用多种碳源如：乳糖、蔗糖、葡萄糖等。目前普通采用淀粉经酶水蔗糖、葡萄糖等。目前普通采用淀粉经酶水解的葡萄糖糖化液解的葡萄糖糖化液(DE值值50%以上

15、以上)进行流进行流加。加。(2)氮氮源源 可可选选用用玉玉米米浆浆、花花生生饼饼粉粉、精精制制棉籽饼粉或麸质粉，并补加无机氮源。棉籽饼粉或麸质粉，并补加无机氮源。(3)前前体体 为为生生物物合合成成含含有有苄苄基基基基团团的的青青霉霉素素G，需需在在发发酵酵中中加加入入前前体体如如苯苯乙乙酸酸或或苯苯乙乙酰酰胺胺。由由于于它它们们对对青青霉霉菌菌有有一一定定毒毒性性，故故一一次次加加入入量量不不能能大大于于0.1%，并并采采用用多多次加入方式。次加入方式。(4)无机盐无机盐 包括硫、磷、钙、镁、钾等盐类。包括硫、磷、钙、镁、钾等盐类。铁离子对青霉菌有毒害作用，应严格控制发铁离子对青霉菌有毒害作

16、用，应严格控制发酵液中铁含量在酵液中铁含量在30g/mL以下。以下。青霉素发酵过程控制青霉素发酵过程控制 基质浓度基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，后期基质浓度低，对质量浓度过高，后期基质浓度低，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产生抑制。为了避免这一现象产生抑制。为了避免这一现象,在青霉在青霉素发酵中通常采用素发酵中通常采用补料分批操作法补料分批操作法,即即对容易产生抑制和限制作用的基质维对容易产生抑制和限制作用的基质维持一定的最适浓度。持一定的最适浓度。流加碳源控制 碳源占成本碳源占成本12以上，采用糖化液流加以

17、上，采用糖化液流加,降低降低成本；糖与成本；糖与6-APA结合形成糖基结合形成糖基-6-APA，影响青，影响青霉素产量；霉素产量；葡萄糖的波动范围较窄，浓度过高使抗生素葡萄糖的波动范围较窄，浓度过高使抗生素合成速度减慢或停止，浓度过低糖导致呼吸急剧合成速度减慢或停止，浓度过低糖导致呼吸急剧下降，甚至引起自溶。下降，甚至引起自溶。根据残糖、根据残糖、pH、尾气中、尾气中CO2和和O2含量。含量。残糖残糖0.3-0.6左右，左右，pH开始升高时流加糖。开始升高时流加糖。浓度：浓度：500kg/m3，流速，流速:1.0-2.5kg/m3.h流加氮源控制玉米浆玉米浆:最好，含有多种氨基酸及其前体苯乙最

18、好，含有多种氨基酸及其前体苯乙酸和衍生物。酸和衍生物。补加无机氮源：硫酸铵、氨水、尿素补加无机氮源：硫酸铵、氨水、尿素氨基氮浓度：氨基氮浓度：0.01-0.05%。铁盐离子控制铁对青霉素合成有毒，铁对青霉素合成有毒，30-40 ug/ml以下。以下。罐壁涂环氧树脂保护层。罐壁涂环氧树脂保护层。PHv青霉素青霉素发酵发酵的最适的最适pH 值一般认为在值一般认为在6.5左右左右,应尽量避免应尽量避免 pH 值超过值超过7.0。因。因为青霉素在碱性条件下不稳定为青霉素在碱性条件下不稳定,容易加速容易加速其水解。其水解。温度温度一般前期2526，后期23以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。溶氧v对于好

19、氧的青霉素发酵来说对于好氧的青霉素发酵来说,溶氧浓度是溶氧浓度是影响影响发酵发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到降到30%饱和度以下时饱和度以下时,青霉素产率急剧下青霉素产率急剧下降降,低于低于10%饱和度时饱和度时,则造成不可逆的损害。则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高溶氧浓度过高,说明菌丝生长不良或加糖率说明菌丝生长不良或加糖率过低过低,造成呼吸强度下降造成呼吸强度下降,同样影响生产能力同样影响生产能力的发挥。的发挥。泡沫与消沫泡沫与消沫 在发酵过程中产生大量泡沫。可以用天然油在发酵过程中产生大量泡沫。可以用天然油脂如豆油、玉米油等或用化学合成消沫剂脂如豆油、

20、玉米油等或用化学合成消沫剂“泡敌泡敌”(环氧丙烯环氧乙烯聚醚类环氧丙烯环氧乙烯聚醚类)来消沫。来消沫。应当控制其用量并少量多次加入，尤其在发应当控制其用量并少量多次加入，尤其在发酵前期不宜多用。否则，会影响菌的呼吸代酵前期不宜多用。否则，会影响菌的呼吸代谢。谢。青霉素提取工艺预处理预处理 发酵液结束后，目标产物存在于发酵液发酵液结束后，目标产物存在于发酵液中，而且浓度较低，如抗生素只有中，而且浓度较低，如抗生素只有1030Kg/m3，含有大量杂质，它们影响后续工，含有大量杂质，它们影响后续工艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，目的在于浓缩目的产物，去

21、除大部分杂质，目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。是进行分离纯化的一个工序。纯化过程。是进行分离纯化的一个工序。过滤过滤青霉素发酵液过滤宜采用鼓式真空过青霉素发酵液过滤宜采用鼓式真空过滤器，如采用板框压滤机则菌丝常流滤器，如采用板框压滤机则菌丝常流入下水道而影响废水治理。且劳动强入下水道而影响废水治理。且劳动强度大，并对环境卫生不利。过滤前加度大，并对环境卫生不利。过滤前加去乳化剂并保温。去乳化剂并保温。采用溶媒萃取法。将发酵滤液酸化至采用溶媒萃取法。将发酵滤液酸化至PH久后加相当于发酵滤液体积久后加相当于

22、发酵滤液体积1/3的醋酸的醋酸丁酯丁酯(简称简称BA),混合后以碟片式离心混合后以碟片式离心机机分离。为提高萃取效率将两台离心机串分离。为提高萃取效率将两台离心机串连使用，连使用，进行二级对向逆流萃取。得进行二级对向逆流萃取。得一次一次BA提取液。提取液。提炼提炼然后以然后以1.3%1.9%NaHCO3在在pH6.87.1条件下将青霉素从条件下将青霉素从BA提取到缓冲液中提取到缓冲液中然后调然后调pH至至2.0后，再一次将青霉素从缓后，再一次将青霉素从缓冲液转入到冲液转入到BA中去，其方法同上。得到中去，其方法同上。得到二次二次BA提取掖。提取掖。脱色脱色在二次BA提取液中加活性炭150一30

23、0g10亿单位，进行脱色、过滤。结晶结晶萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾萃取液中加入醋酸钾-乙醇溶液，青霉钾乙醇溶液，青霉钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法，盐就结晶析出。然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶液，溶液，调调pH至中下，共沸蒸馏结晶得纯品。至中下，共沸蒸馏结晶得纯品。产黄青霉产黄青霉斜面孢子斜面孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子琼脂斜面培养基上琼脂斜面培养基上25培养培养79天天米孢子米孢子种子

24、罐种子罐发酵罐发酵罐发酵液发酵液发酵滤液发酵滤液一次一次BA萃取液萃取液 用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上25培养培养67天天用孢子米粒或孢子悬浮液接种，用孢子米粒或孢子悬浮液接种，26 通气、搅拌培养通气、搅拌培养6068h用种子罐按用种子罐按10%15%体积接种，在体积接种，在25 及通气、搅拌下补料及通气、搅拌下补料分批培养分批培养200240h 冷却至冷却至5 左右，絮凝、过滤左右，絮凝、过滤用用15%硫酸调节硫酸调节pH2.02.2，按，按1：3.51：4.0体积比加入乙酸丁体积比加入乙酸丁酯（酯（BA）及适量破乳剂，在）及适量破乳剂，在5

25、 左右进行逆流萃取左右进行逆流萃取补料：补料：葡萄糖葡萄糖硫酸铵硫酸铵氨水氨水苯乙酸苯乙酸消沫剂消沫剂一次一次BA萃取液萃取液一次水提液一次水提液一次一次BA萃取液萃取液脱色液脱色液青霉素工业盐青霉素工业盐结晶混悬液结晶混悬液湿晶体湿晶体按按1：41：5体积比加入体积比加入1.5%NaHCO3缓冲液，在缓冲液，在5 左右左右进行逆流反萃取进行逆流反萃取用用15%硫酸调节硫酸调节pH2.02.2，按，按1：3.51：4.0体积比加入乙体积比加入乙酸丁酯（酸丁酯（BA），在），在5 左右进行逆流萃取左右进行逆流萃取加入粉末活性炭，搅拌加入粉末活性炭，搅拌1520min脱色，然后过滤脱色，然后过滤按

26、脱色液中青霉素含量计算所需钾量的按脱色液中青霉素含量计算所需钾量的110%加入加入25%乙酸乙酸钾丁醇溶液，在真空度钾丁醇溶液，在真空度0.095MPa及及4548 下共沸结晶下共沸结晶过滤，先后用少量丁醇和乙酸乙酯各洗涤晶体两次过滤，先后用少量丁醇和乙酸乙酯各洗涤晶体两次在在0.095MPa的真空及的真空及50 下干燥下干燥青霉素工业生产中注意的问题特别注意和说明的事项：1、生产菌种的长期保存要采用孢子悬浮液液氮低温（-196）存放或真空冷冻干燥管冷藏（4）的方法，而不采用传统的沙土管保藏方法，以便在较长时间（510年）内保持菌种的存活和生产能力稳定。2、琼脂斜面种子（孢子）密封后在415下

27、保存不超过3个月3、米孢子的基质可以是大米或小米，培养成熟后密封可以在415下保存不超过3个月；如果在密封前真空干燥，则可以保存不超过6个月。4、种子罐以达到对数生长的后期为培养成熟标志，不能随意延长或缩短培养时间；同时要考虑培养液的流动性，以不影响通过管道向发酵罐接种的速度为宜。5、发酵罐的发酵条件要严格按工艺要求（表一）进行控制，特别是各项补料要适应工艺对溶氧、pH及维持量的要求，不能过量，也不能不足；为了减少过程空气湿度对发酵液体积的影响，在湿度偏高或偏低的季节，要适当提高或降低用于补料的糖液浓度。6、氨水既作为发酵的氮源，又用来调节发酵过程中的pH，它的补入要根据发酵液的pH和铵氮含量

28、与补硫酸铵协调进行。7、发酵液过滤要尽量提高速度，缩短时间，为此一般需要在过滤前对发酵液进行絮凝处理，絮凝剂的加入量随絮凝剂种类不同而异，以达到最大絮凝效果而不过量为宜。8、除种子制备和发酵过程要严防杂菌侵入外，提取的各工序也应尽量保持无菌，因为污染细菌极有可能产生能破坏青霉素的青霉素酶；特别是过滤，由于操作时间长，料液营养丰富，容易滋生杂菌，故必须定期对设备和过滤介质进行清洗和灭菌，必要时可在过滤前加入0.4%福尔马林防腐。9、青霉素对热、酸、碱都不稳定，而萃取操作正好处于不稳定pH范围内，故萃取过程要尽量降低温度、缩短时间，以减少青霉素的降解；离心萃取速度快，青霉素在不稳定pH下维持时间短

29、，是目前生产上普遍采用的方法。10、由于一次萃取对象的发酵滤液中含有不少可溶性蛋白质，容易在萃取界面形成乳化层，影响萃取和相分离，故在萃取过程中要加入适量破乳剂。11、结晶操作要掌握好晶体形成的速度，以达到理想的晶体和晶粒大小；为此，必须控制结晶时的温度和结晶反应剂加入的速度，并保持适当转速的搅拌。12、在整个提取过程中使用的过程水、溶媒及其它原辅料，都要有严格的质量要求，设备、周围环境和操作人员也要严格保持清洁，以避免带进杂质和杂菌，影响产品质量。青霉素是一种高效、低毒、临床应青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细

30、菌性感染的能力，大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗素已能分别治疗肺炎肺炎、肺结核肺结核、脑膜炎脑膜炎、心内膜炎心内膜炎、白喉白喉、炭疽炭疽等病。继青霉素等病。继青霉素之后，之后，链霉素链霉素、氯霉素氯霉素、土霉素土霉素、四环四环素素等抗生素不断产生，增强了人类治疗等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐但与此同时，部

31、分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。发抗菌类药物。忧扁桃体炎溶血性链球菌感染青霉素为以下感染的首选药物：肺炎链球菌感染不产青霉素酶葡萄球菌感染炭疽梭状芽孢杆菌感染破伤风梅毒钩端螺旋体病回归热螺旋体白喉杆菌草绿色链球菌草绿色链球菌心内膜炎 皮试试验方法皮试试验方法 取青霉素皮试液取青霉素皮试液0.1ml（含含10u）作皮内注射，作皮内注射，观察观察20分钟后，判断试验结果。分钟后，判

32、断试验结果。结果判断结果判断 阴性阴性：皮丘无改变，周围不红肿，无自觉症：皮丘无改变，周围不红肿，无自觉症状。状。阳性阳性：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直：局部皮丘隆起，并出现红晕硬块，直径大于径大于1cm，或红晕周围有伪足，痒感，严或红晕周围有伪足，痒感，严重时可出现过敏性休克。重时可出现过敏性休克。青霉素过敏性休克临床表现青霉素过敏性休克临床表现呼吸道阻塞症状呼吸道阻塞症状 由于缺氧和窒息，病人主观感觉胸闷，喉头堵塞伴濒危感，客观表现由于缺氧和窒息，病人主观感觉胸闷，喉头堵塞伴濒危感，客观表现气急、紫绀、口吐白沫。气急、紫绀、口吐白沫。循环衰竭症状循环衰竭症状 面色苍白，出冷汗，脉细弱、

33、血压下降。面色苍白，出冷汗，脉细弱、血压下降。中枢神经系统症状中枢神经系统症状由于脑组织缺氧，病人表现烦躁不安、头晕、面及四肢麻木、意识丧由于脑组织缺氧，病人表现烦躁不安、头晕、面及四肢麻木、意识丧失，抽搐，大小便失禁。失，抽搐，大小便失禁。皮肤过敏症状皮肤过敏症状瘙痒、荨麻疹及其他瘙痒、荨麻疹及其他皮疹皮疹。青霉素过敏的急救青霉素过敏的急救 1.就地抢救就地抢救 立即停药立即停药2首选肾上腺素首选肾上腺素 立即皮下注射立即皮下注射0.1%盐酸肾上腺素盐酸肾上腺素0.5-1ml3纠正缺氧改善呼吸纠正缺氧改善呼吸 给予氧气吸入给予氧气吸入,喉头水肿影响呼吸时，喉头水肿影响呼吸时，应立即准备气管插

34、管或配合施行气管切开术应立即准备气管插管或配合施行气管切开术4根据医嘱立即给地塞米松根据医嘱立即给地塞米松510mg静脉注射或用氢化可的静脉注射或用氢化可的松松200mg加加5或或10葡萄糖液葡萄糖液500ml静脉滴注，根据病静脉滴注，根据病情给予升压药物情给予升压药物5纠正酸中毒和抗组织胺类药物纠正酸中毒和抗组织胺类药物6密切观察，详细记录密切观察，详细记录 密切观察病人体温、脉搏、呼吸、密切观察病人体温、脉搏、呼吸、血压、尿量及其变化他临床变化。对病情动态做好护理血压、尿量及其变化他临床变化。对病情动态做好护理记录。病人未脱离危险期，不宜搬动记录。病人未脱离危险期，不宜搬动案例：2001年

35、11月22日下午3时许，某男，16岁。因上呼吸道感染到邗江区杭集镇卫生院就诊，该院开出青霉素皮试单及青霉素注射处方。林奇在该卫生院做了青霉素皮试，其结果为阴性，但未在该院输液。随后林奇来到王某所在的杭集村卫生室，王某看过林奇在杭集镇卫生院的病历、处方和皮试单后，要林奇做皮试，林奇称刚做过，王某即未坚持，即对林奇进行青霉素输液。林奇输液后不久即感不适，自行拔出针头后出门，随即倒地，经抢救无效死亡。经区、市两级医疗事故鉴定委员会鉴定，王某在未对林奇重新做青霉素皮试的情况下给林奇注射了与杭集镇卫生院皮试试液不同生产厂家的青霉素，以致林奇发生青霉素过敏性休克而死亡，属一级医疗事故（含责任和技术因素）。

36、青霉素过敏反应的预防及注意事项青霉素过敏反应的预防及注意事项1试验前详细询问病人的用药史、过敏史和家族过敏史。试验前详细询问病人的用药史、过敏史和家族过敏史。2试验结果阳性者禁止使用青霉素试验结果阳性者禁止使用青霉素3皮肤试验注入必须新鲜配制，皮试液浓度与注射剂量要准确；皮肤试验注入必须新鲜配制，皮试液浓度与注射剂量要准确；4青霉素过敏试验或注射前均应做好急救的准备工作青霉素过敏试验或注射前均应做好急救的准备工作5凡首次用药，停药凡首次用药，停药3天后再用者，以及更换药物批号，均须按常天后再用者，以及更换药物批号，均须按常规做过敏试验。规做过敏试验。6严密观察病人，首次注射后须观察严密观察病人，首次注射后须观察30分钟以防迟缓反应的发生分钟以防迟缓反应的发生7.夜间入院病人禁用青霉素夜间入院病人禁用青霉素TheEnd!