复旦内科新理论新技术慢淋.ppt

1、1 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病 预后因素与治疗研究进展预后因素与治疗研究进展 xxxxxx2lCLL单克隆小淋巴细胞（类似成熟淋巴细胞）增殖单克隆小淋巴细胞（类似成熟淋巴细胞）增殖 低度恶性（惰性）低度恶性（惰性）B 细胞起源细胞起源CD5欧美多见欧美多见 我国少见我国少见老年发病老年发病3临床表现与实验室检查临床表现与实验室检查l起病缓慢起病缓慢 多无自觉症状多无自觉症状l淋巴结肿大淋巴结肿大 6080l轻中度脾大轻中度脾大 5070l胸骨压痛少见胸骨压痛少见l常合并常合并 AIHA 和和 ITPl疾病进展出现贫血、血小板减少疾病进展出现贫血、血小板减少l终末期可转化为终末期可转化

2、为 PLL 或或 Richter 综合征综合征4临床表现与实验室检查临床表现与实验室检查（一）血象（一）血象 持续淋巴细胞增多（持续淋巴细胞增多（4 周以上）周以上）白细胞计数白细胞计数10109/L 淋巴细胞比例增高，绝对值淋巴细胞比例增高，绝对值 5109/L（二）骨髓象（二）骨髓象 增生活跃或极度活跃增生活跃或极度活跃 淋巴细胞淋巴细胞40，以成熟淋巴细胞为主，以成熟淋巴细胞为主5临床表现与实验室检查临床表现与实验室检查（三）免疫学检查（三）免疫学检查CD5、CD19、CD23、CD79阳性阳性CD20 弱阳性弱阳性Cyclin D1 阴性阴性（四）染色体（四）染色体 1/31/2患者有

3、核型异常，患者有核型异常，17p6临床分期临床分期（Rai Rai 分期）分期）分期分期标标 准准中位存活期中位存活期0血和骨髓中淋巴细胞增多血和骨髓中淋巴细胞增多150月月0淋巴结肿大淋巴结肿大101月月 脾脏肿大，肝脏肿大或脾脏肿大，肝脏肿大或肝脾肿大肝脾肿大71月月 贫血（贫血（Hb110g/L）19月月 血小板减少（血小板减少（100109/L）19月月7临床分期临床分期（Binet Binet 分期）分期）分期分期标标 准准中数存活期中数存活期A血和骨髓中淋巴细胞增多，血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴个区域的淋巴组织肿大组织肿大10年年B血和骨髓中淋巴细胞增多，血和骨髓中淋巴细

4、胞增多，3个区域的淋巴个区域的淋巴组织肿大组织肿大7年年C与与B期相同外，尚有贫血（期相同外，尚有贫血（Hb，男，男110g/L，女女100g/L）或血小板减少（）或血小板减少（100109/L）2年年5 5个区域：头颈部、腋下、腹股沟、肝、脾个区域：头颈部、腋下、腹股沟、肝、脾8治治 疗疗lRai 0期期 Binet A 期期 2 Wl化疗：化疗：体重减少体重减少10发热、盗汗；发热、盗汗；进行性脾肿大；进行性脾肿大；淋巴结进行性肿大或直径淋巴结进行性肿大或直径10cm；进行性淋巴细胞增生，进行性淋巴细胞增生，2个月内增加个月内增加50；激素治疗后激素治疗后 AIHA 或或 ITP 反应差；

5、反应差；贫血和血小板减少出现或加重。贫血和血小板减少出现或加重。9 CLL 研究研究新进展新进展l95以上的病例为以上的病例为 B 细胞克隆性增殖细胞克隆性增殖l以往认为存在以往认为存在5的病例为的病例为T细胞克隆性增殖的细胞克隆性增殖的CLL（T-CLL）。）。l但但2001年与年与2008年年WHO发表的造血淋巴组织肿瘤分类发表的造血淋巴组织肿瘤分类中已不再列出中已不再列出T-CLL这一疾病类型，并将这一疾病类型，并将CLL和和B细胞细胞小细胞淋巴瘤（小细胞淋巴瘤（SLL）归属于同一疾病实体，命名为）归属于同一疾病实体，命名为CLL/SLL。IW-CLL（2008）诊断标准）诊断标准l1.

6、外周血外周血 B 淋巴细胞淋巴细胞 5109/L，血涂片显示不典，血涂片显示不典型细胞不大于型细胞不大于 55%。l2.细胞表达：细胞表达：B淋巴细胞抗原（淋巴细胞抗原（CD19，CD20，CD23）同时）同时 CD5+，而无其他，而无其他T细胞标记；细胞标记；Ig 轻轻链呈单克隆的链呈单克隆的 或或 型；低密度型；低密度 SmIg、CD79b、CD20。10单克隆性单克隆性 B 淋巴细胞增多症淋巴细胞增多症l（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）l外周血存在单克隆性外周血存在单克隆性 B 淋巴细胞，但绝对值低于淋巴细胞，但绝对值低于5109/Ll无淋巴细胞

7、增殖性疾病的临床症状，无肝脾淋巴结肿大等无淋巴细胞增殖性疾病的临床症状，无肝脾淋巴结肿大等体征体征l大多表现为大多表现为CLL的免疫表型的免疫表型1112免免 疫疫 表表 型型积积 分分10SmIg弱阳性弱阳性强阳性强阳性CD5阳性阳性阴性阴性CD23阳性阳性阴性阴性FMC7阴性阴性阳性阳性CD22/CD79b弱阳性弱阳性强阳性强阳性 CLL 的免疫积分系统的免疫积分系统13 发病率下降发病率下降？l美国的发病率美国的发病率l1977年年 3.3/10万，万，1990年年 2.3/10万。万。l发病率呈下降趋势可能与人们对发病率呈下降趋势可能与人们对CLL的认识逐步提高及疾的认识逐步提高及疾病

8、分类渐趋完善有关。病分类渐趋完善有关。l我国我国CLL只占白血病总数的只占白血病总数的3。男女比例为。男女比例为1.32.0：1。l西方国家发病年龄高峰为西方国家发病年龄高峰为6880岁，我国的发病年龄高峰岁，我国的发病年龄高峰为为4060岁。岁。14遗传因素遗传因素lCLL发病率在白种人和黑种人显著高于亚洲的黄种人，而发病率在白种人和黑种人显著高于亚洲的黄种人，而且不随迁居而变化且不随迁居而变化l有有 CLL或其他淋巴系统恶性肿瘤家族史者，直系亲属中发或其他淋巴系统恶性肿瘤家族史者，直系亲属中发病率较普通人群高病率较普通人群高3倍，并且发病年龄年轻化倍，并且发病年龄年轻化l有在同一家庭中多人

9、发生有在同一家庭中多人发生CLL的报道的报道 15Rai 和和 Binet 分期的不足分期的不足l长期采用长期采用 Rai 和和 Binet 分期来估计患者的预后分期来估计患者的预后l根据根据 Rai 和和 Binet 分期，在新诊断的分期，在新诊断的CLL中，近中，近90%的患的患者属于低危和中危组，然而这部分病人的预后和对治疗的者属于低危和中危组，然而这部分病人的预后和对治疗的反应却不一样。反应却不一样。l分期属于高危组的患者，也有一部分在很长时间里并不需分期属于高危组的患者，也有一部分在很长时间里并不需要治疗，表现出一个要治疗，表现出一个“惰性惰性”的病程。的病程。16CLL 预后相关的

10、免疫标志预后相关的免疫标志 标志标志预后预后机机 理理IGVH好好CLL分两种变异型：起源于幼稚分两种变异型：起源于幼稚B淋巴细胞无淋巴细胞无IgV基因突变的生发前期基因突变的生发前期变异型，起源于记忆变异型，起源于记忆B淋巴细胞并可淋巴细胞并可产生产生IgV基因高度变异的生发后期变基因高度变异的生发后期变异型。异型。ZAP70差差CD38差差171.Ig重链可变区（重链可变区（IgVH）基因突变状态基因突变状态l以往以往CLL 被认为是由来源于生发中心前的单一原态被认为是由来源于生发中心前的单一原态B 细细胞（胞（CD5+）构成，这些细胞尚未接触抗原和发生免疫）构成，这些细胞尚未接触抗原和发

11、生免疫球蛋白基因突变。球蛋白基因突变。l现在发现有近现在发现有近50%的的CLL 患者的患者的IgVH发生了突变，表发生了突变，表明这部分明这部分CLL 细胞克隆来源于生发中心后的细胞克隆来源于生发中心后的“记忆记忆B”细胞。细胞。18CLL分为分为（1）起源于生发中心前的无）起源于生发中心前的无IgVH 基因突变型基因突变型（2）起源于生发中心后的）起源于生发中心后的 IgVH 基因突变型基因突变型 无无IgVH基因突变型患者的临床病程进行性发展，临基因突变型患者的临床病程进行性发展，临床分期高，不典型淋巴细胞多，具有不良的核型，对化床分期高，不典型淋巴细胞多，具有不良的核型，对化疗反应差和

12、生存期短。疗反应差和生存期短。目前认为目前认为IgVH 基因突变状态是基因突变状态是CLL最好的预后指标最好的预后指标19 2.IgVH 基因突变状态和基因突变状态和 CD38l1999 年，年，Damle等报道等报道CD38表达率在无表达率在无IgVH 基因突变基因突变和和IgVH 基因突变基因突变CLL分别为分别为63.9和和7.3。二者在预测。二者在预测CLL患者的中位生存期方面具有相似的预后价值患者的中位生存期方面具有相似的预后价值,lCD38CLL的中位生存期为的中位生存期为910年年,CD38CLL在随访在随访期内没有期内没有1例死亡。例死亡。lCD38在病程中表达比较稳定在病程中

13、表达比较稳定,不受化疗的影响不受化疗的影响,16例例CLL在在间隔长达间隔长达6年的时间先后进行年的时间先后进行2 次以上的检测，次以上的检测，CD38 表达表达波动波动 20%作为阳性临界值可很好作为阳性临界值可很好地预测地预测IgVH 基因的突变状态基因的突变状态 敏感性达敏感性达91%,特异性达特异性达100%,阳性预测值为阳性预测值为100%,阴性预测值为阴性预测值为87.5%ZAP-70完全可替代完全可替代IgVH 基因突变检测作为基因突变检测作为CLL最有效最有效的预后指标的预后指标3.IgVH基因突变状态和基因突变状态和 ZAP-7021 4.细胞遗传学改变细胞遗传学改变l由于大

14、多数由于大多数CLL 细胞处于细胞处于G0期，常规的细胞遗传学分期，常规的细胞遗传学分析仅发现析仅发现3050的的CLL 患者有染色体异常。患者有染色体异常。lDohner 等应用等应用FISH分析了分析了325 例例CLL 外周血淋巴细胞外周血淋巴细胞的染色体改变，结果发现有的染色体改变，结果发现有82的患者有细胞遗传学异的患者有细胞遗传学异常。常。22按出现频率高低排列依次是按出现频率高低排列依次是 13q-(55)、11q-(18)、+12q(16)、17p-(7)、6q-(7)。17p-和和11q-组的病情较其他三组进展快。组的病情较其他三组进展快。在多因素分析中在多因素分析中,17p

15、-和和11q-是是CLL预后不良的高危预后不良的高危因素。因素。23预后指标预后指标中位达到需要治疗的时间（年）中位达到需要治疗的时间（年）中位生存期（年）中位生存期（年）染色体（染色体（FISH）13q（仅有此项异常）（仅有此项异常）7.51115 正常核型正常核型41015 +12310 11q169 17p124早期早期CLL达到需要治疗的时间及生存期达到需要治疗的时间及生存期24预后指标预后指标中位达到需要治疗的时间（年）中位达到需要治疗的时间（年）中位生存期（年）中位生存期（年）IgVH基因突变基因突变 有突变有突变820 无突变无突变4710ZAP70 阴性阴性91020 阳性阳性

16、34810CD38 阴性阴性520 阳性阳性4810早期早期CLL达到需要治疗的时间及生存期达到需要治疗的时间及生存期25二、二、CLL的治疗的治疗l1 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 l总有效率（总有效率（overall response，OR）4586,但完全缓但完全缓解（解（CR）率仅）率仅3，且缓解持续时间较短（平均，且缓解持续时间较短（平均14个月）个月）l作为症状较少的老年作为症状较少的老年CLL患者的首选药物患者的首选药物l如果应用苯丁酸氮芥后疾病无进展期可达如果应用苯丁酸氮芥后疾病无进展期可达612个月，则个月，则可继续应用该药可继续应用该药l如果用药后或治疗过程中病情加重，则应改用嘌呤

17、类似物如果用药后或治疗过程中病情加重，则应改用嘌呤类似物如氟达拉滨（如氟达拉滨（fludarabine）等药物的治疗方案）等药物的治疗方案262.氟达拉滨氟达拉滨l氟达拉滨是嘌呤类似物中单剂治疗氟达拉滨是嘌呤类似物中单剂治疗CLL最有效的药物。最有效的药物。l常用方法为每常用方法为每4周的第周的第15天给予天给予25mg/m2,共共6个周期。初个周期。初次治疗的次治疗的CLL患者，患者，OR率率78，CR率率29l对于曾用该药成功治疗后复发的患者对于曾用该药成功治疗后复发的患者,该药的缓解率仍有较该药的缓解率仍有较高的有效率；高的有效率；l但如果应用烷化剂治疗后复发，则氟达拉滨治疗只能使但如果

18、应用烷化剂治疗后复发，则氟达拉滨治疗只能使29的患者部分缓解的患者部分缓解,CR率仅有率仅有3。27 3.克拉屈滨克拉屈滨l克拉屈滨（克拉屈滨（cladribine,2-氯脱氧腺苷氯脱氧腺苷,2-CdA）l 治疗治疗CLL 与氟达拉滨有相似临床疗效的嘌呤类似物。与氟达拉滨有相似临床疗效的嘌呤类似物。l 用法：用法：0.1mg（kgd）持续输注）持续输注7d 以上或以每日以上或以每日0.12 mg(kgd)输注输注2h,连续连续5d。l 每每4周为周为1个周期，连续治疗个周期，连续治疗6个周期。个周期。28 4.苯达莫司汀苯达莫司汀 与环磷酰胺和氟达拉滨无交叉耐药的烷化剂与环磷酰胺和氟达拉滨无交

19、叉耐药的烷化剂l对对23 名名CLL 患者使用苯达莫司汀治疗，年龄不超过患者使用苯达莫司汀治疗，年龄不超过70 岁岁者，剂量为者，剂量为60mg/m2；年龄大于；年龄大于70 岁者，则给予岁者，则给予50 mg/m2,连用连用5d，28d后重复使用。总有效率为后重复使用。总有效率为75（15/20），），20名患者中名患者中6名达到名达到CRl对于进行过大剂量先期治疗的对于进行过大剂量先期治疗的CLL患者，每患者，每4周的第周的第1和和2天给予苯达莫司汀天给予苯达莫司汀100mg/m2，完全和部分缓解比例分别，完全和部分缓解比例分别为为7/17和和5/17。29 5.利妥昔单抗利妥昔单抗l利妥

20、昔单抗（利妥昔单抗（rituximab）是一种抗）是一种抗B淋巴细胞表面淋巴细胞表面CD20抗原的嵌合型单克隆抗体。抗原的嵌合型单克隆抗体。lCLL CD20表达量较其他非霍奇金恶性淋巴瘤低表达量较其他非霍奇金恶性淋巴瘤低。301）单药治疗：）单药治疗：375 mg/m2，每周，每周1次，持续次，持续4周。周。初治患者的总有效率为初治患者的总有效率为58，CR率为率为9。复发和难治患者，复发和难治患者，OR率为率为3050，多数为，多数为PR，缓解期为缓解期为310个月。个月。将剂量提高至每周将剂量提高至每周2 250 mg/m2，4周后有效率可提高。周后有效率可提高。与烷化剂相比，单用利妥昔

21、单抗有效率未见增高。与烷化剂相比，单用利妥昔单抗有效率未见增高。（2）联合治疗）联合治疗 FC方案联合利妥昔单抗治疗方案联合利妥昔单抗治疗102名复发和难治的名复发和难治的CLL患者，患者，OR率达率达72，其中，其中CR率率23。用法：环磷酰胺（用法：环磷酰胺（300mg/m2,d1）、氟达拉滨）、氟达拉滨(25mg/m2,d1-d5)，28天为一个疗程，共天为一个疗程，共4个疗程个疗程 在第在第3个疗程加用利妥昔单抗（个疗程加用利妥昔单抗（375mg/m2，间隔一周，共，间隔一周，共4个疗程）。个疗程）。79名初治的患者中，名初治的患者中，OR率达率达95，其中，其中CR率为率为66。32

22、美国美国MD Anderson肿瘤中心肿瘤中心l第第1疗程疗程 利妥昔单抗利妥昔单抗 375mg/m2,d1,l 氟达拉滨氟达拉滨 25mg/m2,d2-d4，l 环磷酰胺环磷酰胺 250mg/m2,d2-d4；l第第26疗程疗程 利妥昔单抗利妥昔单抗500mg/m2,d1,l 氟达拉滨和环磷酰胺剂量同前，但用药时间氟达拉滨和环磷酰胺剂量同前，但用药时间均为均为d1-d3，每，每4周为一疗程。周为一疗程。l117例难治和复发患者例难治和复发患者6疗程后疗程后OR为为73，CR 25，PR 32，在，在37例例CR患者中，患者中，12例（例（32）获骨髓分子生物）获骨髓分子生物学学CR。33 6

23、.阿仑单抗阿仑单抗l阿仑单抗（阿仑单抗（alemtuzumab,Campath-1H）重组的人源化抗）重组的人源化抗D52单抗。单抗。lCD52表达与几乎所有的正常和肿瘤性表达与几乎所有的正常和肿瘤性B细胞和细胞和T细胞，也细胞，也见于单核细胞、巨噬细胞和见于单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，但不表达于红细胞、细胞，但不表达于红细胞、血小板和造血干细胞。阿仑单抗的作用机制包括补体依赖血小板和造血干细胞。阿仑单抗的作用机制包括补体依赖的细胞溶解及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，体内外研的细胞溶解及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，体内外研究显示究显示,阿仑单抗通过半胱天冬酶阿仑单抗通过半胱天冬酶23 依赖的通路促进了跨依赖的通路促进了跨膜信号转运并诱导调亡。膜信号转运并诱导调亡。阿仑单抗的用法阿仑单抗的用法l每周每周3次，每次次，每次30 mg，最大剂量可用至，最大剂量可用至1216周周l起始剂量为起始剂量为3mg，如可耐受增至，如可耐受增至10mg，最后达，最后达30mg，达到治疗剂量时间一般为达到治疗剂量时间一般为23周。周。l作为一线治疗的作为一线治疗的OR 87，其中，其中CR 19%，PR 68l93名应用烷化剂或氟达拉滨治疗后复发或难治性的名应用烷化剂或氟达拉滨治疗后复发或难治性的CLL患者应用结果，患者应用结果，OR 33，CR 2，PR 31。