自身抗体与神经系统免疫病.doc

1、重症肌无力 Lambert-Eaton 肌无力样综合征恶性贫周围神经系统与 中枢神经系统高 兴奋状态白癜Hashimoto甲状腺器官特异性 自身免疫Graves早发停副肿瘤综合视神经脊髓炎谱肾上腺1型糖尿病 自身免疫性肝自身免疫性脑自身免疫检测面临的挑战基础免神经病学神 经风风湿病学湿学肿瘤学肿 瘤免免疫学疫学回 特异性周围神经系统抗体回 糖酯抗体（GM1抗体）或糖蛋白抗体（MAG抗体） nAChR抗体回 特异性中枢神经系统抗体回 抗神经元抗体（如Hu抗体和CRMP-5抗体）回 抗NMDA受体抗体回 系统性自身免疫病抗体 回 系统性红斑狼疮（SLE） 回 干燥综合征（SSj）回 系统性血管炎病

2、自身抗体产生的可能机理血清与脑脊液的?映像?Darnell RB, et al. NEJM 2003,349:1543抗体与中枢神经系统脱髓鞘病中枢神经系统免疫病回 多发性硬化（MS）回 视神经脊髓炎（NMO）MS的空间与时间多发Relapsing-remittingSecondary-progressiveDisabilityDisabilityTimePrimary-progressiveTime Progressive-relapsing视神经DisabilityDisabilityTime大脑脊髓TimeModified from Dr. W Royal脑脊液寡克隆区带检测来源：华山医

3、院神经免疫室数据NMO诊断标准Wingerchuck 诊断标准（2006）回 必要条件: 视神经炎 急性脊髓炎回 支持条件: 脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上 头颅MRI不符合MS诊断标准 NMO-IgG血清学检测阳性以往鼠小脑切片NMO-IgGJarius S, et al. Nature Clin Pract Neurol 2008;4:203NMO-IgG实验室检测APQ4转染细胞非转染细胞 病例数阳性率NMO3278长节段横贯性脊髓炎1267视神经炎520复发性视神经炎/脊髓炎2100%多发性硬化5166710其他神经系统疾病230健康对照10001890Jarius S, et a

4、l. J Neurol Sci 2010;10:1016自身抗体与周围神经病与自身免疫相关的周围神经成分Scherer SS, et al. 2002糖酯糖蛋白神经节苷酯(Gangliosides) 硫酸酯-3-葡醛-副糖苷酯(SGPG) 硫酯(Sulfatides)髓鞘相关糖蛋白（MAG） 髓鞘蛋白0（P0）周围髓鞘蛋白22（PMP22）各种抗体相关的PNMAG抗体GM1抗体 (MMN*)Sulfatide抗体GALOP抗体起病年龄成年成年成年年纪较大临床特点感觉运动运动感觉运动感觉运动（远端上肢）共济失调解剖远端; 对称远端近端; 不对称远端; 对称远端; 对称神经生理脱髓鞘轴索变性脱髓鞘

5、或轴索变性脱髓鞘或轴索变性脱髓鞘或轴索变性EMG/NCVNCV无传导阻滞 远端潜伏期延长运动神经传导阻滞 常为局灶性 运动神经轴索缺失NCV无传导阻滞 远端潜伏期延长可变; 脱髓鞘有NCV无传导阻滞轴索CMAP/SNAP（CMAP ） 轴索CMAP/SNAP远端潜伏期延长轴索CMAP/SNAP感觉障碍感觉缺失无或少许疼痛, 感觉异常轻中运动障碍轻重可变可变可变进展缓慢进展缓慢进展缓慢进展可变治疗CTX, PEIVIg, CTXIVIg, CTXIVIg, CTX神经节苷酯的分类与命名神经鞘磷脂sphingomyelin (phospholipid)磷酸胆碱神经酰神经酰ceramide鞘氨醇sp

6、hingosine脑苷cerebrosides神经酰半乳糖神经氨酸(唾液酸)神经节苷酯 gangliosides (glycolipid)抗GM1-IgM抗体88例MMN患者血清anti-ganglioside-IgM抗体检Cats EA et al. Neurology 2010, 75: 1961抗GQ1b 抗体综合征疾病临床表现抗GQ1b 抗体阳性率Miller Fisher综合征Guillain-Barre综合征Bickerstaffs脑干脑炎共济失调； 腱反射消失 眼外肌麻痹肌无力；感觉障碍 腱反射消失； 颅神经病变眼外肌麻痹；共济失调 腱反射亢进；意识障碍 95% (Koga et

7、 al. 1998) 26% (Carpo et al. 1999) 66% (Odaka et al. 2003)神经节苷酯抗体的检测 Data from Euroimmun神经系统副癌综合征 A disorder in which a particular neoplasm associates with a remote but specific effect on the nervous system more frequently than would be expected by chance.Henson & Urich, 1965神经系统副癌综合征（PNS）定义：肿瘤的远隔效应

8、不是有肿瘤的直接侵袭或肿 瘤转移、或由肿瘤继发感染、 缺血或代谢紊乱引起特点：解剖部位发病时间原发肿瘤的关系临床演变边缘系统脑炎副癌性自身抗体抗体神经元反应性相关肿瘤副癌综合征抗Hu（ANNA-1）所有神经元 胞核胞浆小细胞肺癌、成神经细胞瘤、 前列腺肿瘤脑脊髓炎；感觉神经元神经病 小脑变性；自主神经障碍抗Yo（PCA-1）Purkinje细胞 胞浆卵巢、乳房、肺小脑变性抗Ri（ANNA-2）CNS神经元 胞核胞浆乳房、妇科、肺、膀胱共济失调斜视性阵挛-肌阵挛抗VGCCNMJ突触前膜小细胞肺癌Lambert-Eaton 肌无力综合征抗CRMP-5（抗CV2）少树突细胞, 神经 元, 细胞浆小细

9、胞肺癌、胸腺瘤视神经脊髓炎；小脑变性；舞蹈 病；感觉神经病抗Amphiphysin神经末梢突触前膜乳房肿瘤、小细胞肺癌僵人综合症；脑脊髓炎抗Ma-1神经元（胞核下）肺与其他肿瘤脑干脑炎；小脑变性抗Ma-2神经元（胞核下）睾丸肿瘤边缘性脑干脑炎ANNA-3Purkinje细胞核肺癌感觉神经元神经病；脑脊髓炎抗VGKC周围神经胸腺瘤、小细胞肺癌神经性肌强直自身抗体的联合检测HuSSNCV2SSN：亚急性感觉神经元神经病 PLE： 边缘系统性脑炎PCD： 急性全小脑变性（共济失调HuCV2PLEVGKCMa/Ta HuCV2RiPCDZic4YoMa/Ta抗Hu抗体亚急性感觉神经元神经病（SSN）小

10、细胞型肺癌SSN病人背根神经节（DRG）免疫组Darnell RB, et al. NEJM 2003,349:1543Kuntzer T, et al. 2003数天数周；进展性；多灶性或不对称性假性指划状动作或步态不稳；自主神经与中枢受累症状抗Hu抗体阳性DDx：干燥综合征；MFS；化疗；VitB6中毒；Friedreich共济失抗Yo抗体解剖部位病人体征小脑91小脑共济失调脑干13IV,VI,V,VII麻痹周围神经10末梢型、对称性皮质脊髓束26病理征、痉挛、 痉挛性构音障碍皮层5认知人格改变其他6肌阵挛、张力障 碍、静止震颤、 过度睡眠急性或亚急性小脑共济失调妇科肿瘤、乳腺癌Darne

11、ll RB, et al. NEJM 2003,349:1543神经系统表现（Tracey et al, 2007）抗Ri抗体斜视性眼阵挛-肌阵挛乳腺癌、小细胞型肺癌28例抗Ri抗体阳性病人（女性乳腺癌）大多数病人多灶性神经系统体征32斜视性眼阵挛-肌阵挛25下颌肌张力障碍或喉痉挛抗Amphiphysin抗体僵人综合征乳腺癌、小细胞型肺癌Espay AJ et al., 2006SPS病人外感受性反射过U 5僵人综合征是PNSU 1993年首先报道乳腺癌病人U 128 kDa突触膜蛋白amphiphysinU 63例Amphiphysin-IgG抗体阳性 U僵人综合征（4） U僵肢体综合征（1

12、0） U周围神经病（31） U脑病(15)其中边缘性脑炎(5) U脊髓病（12） U小脑体征（9）U肌阵挛（7）重组副癌性神经元抗原 HuYoCRMP5/CV2Ma2免疫印迹证实免疫组化证实副癌性边缘系统脑炎Ma2抗体(+) LE睾丸生殖细胞亚急性起病显著的近时记忆力减退；癫痫发作；隐匿起病，表现为焦虑或幻觉；有时 误诊为精神病相关肿瘤50小细胞型肺癌20睾丸癌8乳腺癌Hu抗体(+)VGKC抗体(+) LE自身抗体50抗Hu抗体（LE+肺癌）小细胞型肺癌小细胞型肺癌/胸腺瘤抗Ma2抗体（LE+睾丸癌）胸腺瘤重症肌无力Chen XJ, et al. J Neurol 2004抗体与自身免疫性脑炎

13、自身免疫性脑炎抗体回 VGKC复合体 抗体 LGI1（Leucine-rich glioma inactivated 1）抗体 CASPR2抗体 Contactin 2抗体回 NMDAR（N-甲基-D-天门冬氨酸受体）抗体回 AMPAR（-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）抗体 GABABR 抗体回 GlyR（甘氨酸受体）抗体回 GAD （谷氨酸脱羧酶）抗体Vincent A, et al. Lancet Neurol 2011,10:759CNS抗体相关脑炎VGKC-LGI1VGKC-CASPR2NMDARAMPAR临床特点边缘叶脑炎(失忆, 癫痫, 精神病); 面臂肌张力 障碍

14、出现在意识障碍前Morvans综合征(昏 迷, 失忆, 失眠,自主 神经障碍, 神经源性 肌强直与疼痛）多相皮层-皮层下脑 病(精神病, 运动迟缓, 癫痫, 缄默, 意识减 退)；边缘叶脑炎经典边缘叶脑炎(失 忆, 癫痫, 精神病,显 著)鉴别诊断Wernick脑病, 病毒感 染HSV, 药物中毒, CJD, 甲状腺炎, 部分 癫痫持续状态MND, Prion病, Kv1.1突变, 重金属 中毒, 嗜铬细胞瘤感染性脑炎, PANDAS, 席汉氏舞 蹈病, 神经阻滞剂恶 性综合征, KLS, 甲 状腺炎, 部分癫痫持 续状态, 狼疮脑, 卟 啉症与LGI1相似抗原靶点VGKC-LGI1VGKC-

15、CASPR2NMDAR-NR1GluR1/2累及部位海马神经毡海马与小脑海马CNS（海马）鞘内合成不等-常见，20倍有肿瘤关联罕见胸腺瘤、SCLC卵巢或畸胎瘤50%胸腺瘤、肺、乳 房50%病程单相，无需长期免疫 抑制可自发缓解，预后与 原发肿瘤早期免疫治疗有 效，非副瘤性可慢 性演变，易复发免疫治疗有效，易 复发“青少年型急性非疱疹病毒性脑炎?123444811Lzuka T, et al. Neurology 2008, 70: 504NMDAR抗体的临床检测李翔，陈向军. 中华神经科杂志 2012,45:307抗NMDAR抗体检测 自身免疫性脑炎抗体谱抗体iIHCWBRIAELISACBA

16、边缘叶脑炎神经元抗体（Hu，Ma1/2，CV2，amphiphysin）+GAD抗体+VGKC复合体抗体（LGI1，CASPR2，Contactin2）+NMDAR抗体+AMPAR抗体+GABABR抗体+面臂肌张力障碍样癫痫发作VGKC复合体抗体（LGI1）+进行性皮质-皮质下脑病NMDAR抗体+急性精神病样脑病AMPAR抗体，NMDAR抗体+Morvan氏综合征VGKC复合体抗体（LGI1，CASPR2）僵人综合征复合体 GAD抗体 GlyR抗体 Amphiphysin抗体+抗体与自主神经节神经病自主神经节病回 自身免疫性自主神经节病是一种以ganglionic AChR抗体滴度升高伴全植物

17、神经不全为特征的自身免疫性 病回 其发生发展过程与交感和副交感神经节乙酰胆碱受体 体相关回 起病呈亚急性过程，为一种呈单相病程，症状可以得 缓慢自发的局部缓解临床表现回急性或亚急性起病回交感去甲肾上腺能缺陷临床表现：体位性低血压 回交感胆碱能神经功能缺陷：无汗症 回副交感神经功能不全：便秘、尿潴留、唾液分泌下降、干眼以及瞳孔对光反射迟钝回病情严重程度与血清抗体滴度呈正相关回日本研究发现29例日本AAG患者中40%以上 现行为异常，经过免疫治疗后认知功能也有所 改善神经节AchR抗体McKeon A, et al. Arch Neurol 2009, 66:735不是小结的小结我们面临的新挑战 xiangjunchen