阿司匹林的制备.ppt

1、项目二 医用阿司匹林的制备演示文稿药鉴30901 第一实验组制作人 王芮 米树贤 信息收集阿司匹林的理化性质【化学名称】2-（乙酰氧基）苯甲酸。【理化性质】本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.135140；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气缓缓分解。阿司匹林在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。具酸性，pKa为3.5.水解后，用硫酸酸化可析出水杨酸的白色沉淀，此反应可供鉴别。阿司匹林水溶液与三氯化铁试液，无反应发生。当将两者加热后可显紫堇色。此反应可用于检测阿司匹林中水杨酸的含量。别名 乙酰水杨酸；醋柳酸；巴米尔；在阿司匹林生产的原料

2、中可能带入苯酚类物质，酚类可转化成醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质。这些杂质的共同特点是不含羧基，不能溶于碳酸钠溶液。可用此法检验阿司匹林中是否含有上述杂质 本品在生产中带入或贮存期中水解而含有水杨酸。不仅有一定的毒副作用，还可在空气中逐渐被氧化成一系列醌类有色物质。如淡黄、红棕甚至深棕色，使阿司匹林变色。变色后不可使用。此反应也可用于检测阿司匹林中水杨酸的含量。在阿司匹林的合成过程中，会产生少量的乙酰水杨酸酐副产物，易引起过敏反应。阿司匹林的用途 1镇痛、解热：缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感冒和流感等退热。本品公能缓解症状，不能治疗引起疼痛和发

3、热的病因，故需同时应用其他药物对病因进行治疗。2抗炎、抗风湿：为治疗风湿热的常用药物。用药后可解热，使关节疼痛等症状缓解，同时使血沉下降，但不能改变风湿热的基本病理变化，也不能治疗和预防风湿性心脏损害及其它并合症。3关节炎：除风湿性关节炎外本品也用于治疗类风湿关节炎，可改善症状，但须同时进行病因治疗。此外，本品也用于骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛，也能缓解症状。但近年在这些疾病已很少应用本品。4儿童皮肤粘膜淋巴结综合征（川崎病）。阿司匹林的制备v一、阿司匹林的制备方法制备阿司匹林的工艺路线较多，这里介绍两种制法。第一法 1.采用乙酸酐为乙酰

4、化剂的工艺路线2.需用原料及配方实例 原料名称 规格 组分比(份)酚甲酸 98.5%25 乙酸酐 98.5%27 3.制备工艺混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于150160，反应约3小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约16份，余品重为31份。再用2倍重量的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得10份纯品。第二法 1.用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线2.需用原料及配方实例 原料名称 规格 组分比(份)吡啶 纯 10 酸甲酸 98.5%14 乙酰氯 10 3.制备工艺将酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为

5、浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎水洗并于6070下干燥得粗制品约13份，在苯中重结晶可得纯品。实验室阿司匹林的制备v水杨酸10克，醋酐14ml，浓硫酸5滴，100ml三颈瓶，70度搅拌反应30分钟，停止，稍冷，将反应液倾入150ml冷水，搅拌至阿司匹林全部析出，抽滤，用23ml稀乙醇洗涤，干燥得粗品。粗品加入30ml乙醇100ml烧瓶加热溶解，稍冷，加入活性炭回流脱色10分钟，趁热抽滤。滤液慢慢倾入75ml热水中，自然冷却至室温，析出白色结晶，抽滤，少量稀乙醇洗涤，60度以下干燥，可得纯品。阿司匹林的合成v水杨酸10g 乙酸酐25.0m

6、l加入500ml锥形瓶中，加浓硫酸25滴（约1.5ml）后旋摇，在蒸气浴上加热至85-90摄氏度后 持续10min 冷却至室温，就会结晶，晶体形成后，加250ml水,冰浴，结晶抽滤，冷水洗涤固体，既得粗品我昨天做的药物合成就是这个实验，效果非常好。浓硫酸是催化剂 将粗品放在150ml烧杯中 加入饱和碳酸氢钠水溶液125ML 搅拌至没有CO2放出 滤去副产物（聚乙酰水杨酸）。另取一150ml杯，放入17.5ml浓盐酸和50ml水 将滤液缓慢多次的倒入烧杯中，同时不断搅拌。阿司匹林析出，冰浴冷却 抽滤得第二步粗品。将粗品放入25ml烧杯中 加少量的乙酸乙酯（不超过15ml 在蒸气浴上不断加入至固体

7、溶解，冷却至室温，冰浴冷却 得精品 抽滤之 实验完成。阿司匹林的合成原理v1主反应是：2副反应是 固液混合物的分离v一种从液固混合物中，特别是从矿物固液悬浮液中（最好分别是矿砂或煤悬浮液和污染的土的浆料）分离（特别过滤）固体和液体的方法，压力空间承受过压的作用，其特征在于该分离（特别是过滤）除了采用过压之外，还在提高温度如，一般，最好的条件下进行。本发明涉及从液固混合物，特别是矿物的固液悬浮液，最好分别为矿砂或煤的悬浮液和污染的土的浆液中分离，特别是过滤液体和固体的方法，该过程空间承受过压，本发明还涉及为完成该方法的装置，所说的装置由一液固混合物，特别是悬浮液的收集容器、一个压滤机、一个排放系

8、统和用于冷凝液和固体物的容器组成。本发明的主要特征在于分离，特别是过滤，除了在提高温度，优选，通常，最好约采用过压进行外，并相应的在压滤机（）和已加热介质源连通下进行。重结晶纯化固体有机物的操作技术v其原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同，或者在同一溶剂中不同温度时的溶解度不同，而使它们相互分离。重结晶提纯法的一般过程为：溶剂的选择溶解固体 除了杂质 晶体析出 晶体的收集与洗涤 晶体的干燥。1 筛选溶剂在试管中加入少量（麦粒大小）待结晶物，加入0.5 mL根据上述规律所选择溶剂，加热沸腾几分钟，看溶质是否溶解。若溶解，用自来水冲试管外测，看是否有晶体析出。初学者常把不溶杂质当成待结

9、晶物！如果长时间加热仍有不溶物，可以静置试管片刻并用冷水冷却试管（勿摇动）。如果有物质在上层清液中析出，表示还可以增加一些溶解。若稍微浑浊，表示溶剂溶解度太小；若没有任何变化，说明不溶的固体是一种东西，已溶物质又非常易溶，不易析出。操作2 常规操作在锥形瓶或圆底烧瓶中52A0入溶质和一定溶剂，装上球冷，加热10分钟，若仍有不溶物，继续从冷凝管上口补加溶剂至完全溶解再补加过量30溶剂。用折叠滤纸（折叠滤纸和三角漏斗要提前预热）趁热过滤入锥形瓶。滤液自然冷却后用布氏漏斗抽滤（用滤液反过来冲洗锥形瓶！）。如果物质在室温溶解度很小，滤饼可以用少量冷的溶剂淋洗（先撤掉减压，加少量溶剂润湿滤饼，再减压抽干

10、。注意：用玻璃塞把滤饼压实有助于除掉更多溶剂！）。如果所用溶剂不易挥发，可以在常压下加入少量易挥发溶剂淋洗滤饼，如DMF可用乙醇洗，二氯苯、氯苯、二甲苯、环己酮可以用甲苯洗。初学者常遇到问题：大量结晶在滤纸上析出，原因是漏斗和滤纸预热不好、溶剂过量太少、过滤时间太长。如产品贵重，可将三角漏斗和滤纸置于锥形瓶上用蒸气预热，边过滤边用已经过滤的滤液蒸气保温，但上述操作比较危险，甲苯、醚类、石油醚、环己烷等易燃溶剂慎用此法。注意：用热的重结晶母液淋洗滤纸和所有黏附溶质器具并冷却可减少结晶损失。3 反常规操作热抽滤吸滤瓶不能预热，布氏漏斗和滤纸放在溶解溶质的锥形瓶上面利用上升蒸气润湿，放在吸滤瓶上立即

11、趁热抽滤。注意抽气压力不能太大以防止吸滤瓶中母液爆沸！初学者常犯错误：滤纸没有贴紧（可用双层的）、动作迟缓导致结晶在布氏漏斗中析出、抽气压力太大导致滤液被吸入泵中、过滤完毕没有立即卸压导致大量溶剂被抽进泵中。总之，与“相似相溶“背道而驰就对了，大极性的东西，用中等极性的溶剂结晶；小极性的东西，用大极性的溶剂。这样，有一半以上的情况是适合的。4 操作过程中一些方法2.4.1 先试：石油醚（正己烷）、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、水，再试：丙酮、甲醇、乙腈、苯、氯仿、乙酸、吡啶等。如果还不行，就只好混合了。乙醚可以利用其（1）挥发性；（2）延玻璃向上爬而使固体析出的特性。丙酮如不与水配伍，应加以干燥。2.

12、4.2 混合溶剂法：用过量热的良溶剂溶解，过滤，加热，缓慢加入不良溶剂至有浑浊，加热至澄清。静置等待.2.4.3 用分级结晶法。积累的母液过柱。但选用这种方法需注意下面的问题：a.过柱预纯化，粗分离后再结晶；b.石油醚热提-冷析法；c.选低沸点的溶剂如乙醚；d.晶种的取得，用玻璃棒沾一滴溶液，挥干。e.不要轻易冷冻，用让溶剂自然挥发的方法。熔点仪的基本构造熔点仪的使用n使用方法使用前的准备工作注意：进入正式测试前，必须进行使用前的准备工作。1.硅油的灌入用注射器（附件）吸取硅油（附件）10ml从溢出口注入，重复6次，共需注入60ml硅油，然后将溢油瓶套在溢出口上（如长期测量熔点低于90时，可用

13、蒸馏水代替硅油）。2.油浴管的更换首先取下溢油瓶，然后卸下侧板；用手伸进仪器箱体内，一手托住油浴管，一手拉下弹簧，然后竖直向下再水平取出油浴管，取出油浴管时，须小心谨慎，以免玻璃破损。把油管装入仪器内，按上述方法相反次序进行。熔点测定1.通过起始温度拔盘输入所需要的起始温度，设置的起始温度应低于待测物质的熔点（不大于280），根据线性升温速率，选择推荐如下表；供用户参考。速率选择 起始温度低于熔点0.5/mim 3 1/mim 35 1.5/mim 610 3/mim 9152.开启电源形状，通过观察窗可以看到照明灯亮，硅油被电机搅拌，说明仪器已处于接通状态，同时显示屏会显示出当前的油浴温度，

14、此后仪器自动达到预置设定温度并自动平衡，若要修改预置温度，则重新输入所需的预置温度，按一下“置入”键即可。3.仪器预热20分钟，将装有待测物质的毛细管从插入口中内的小孔中置入到油浴管中（插入及取出毛细管进必须小心谨慎，切勿折曲）。4.根据需要选择升温速率，按下相应的键，左上方即有光亮指示，说明仪器已进入线性升温工作状态，四档线性升温速率键可随时变换，对于未知熔点值的样品可先用快速升温得到初步熔点范围后而精测。5.通过观察窗观毛细管内的样品的熔化过程，出现初熔时，按下“按熔”键，初熔存贮指示灯亮，说明初熔已被贮存。出现终熔时，按下终熔键，显示屏上的数字被保持不动，这个数值就是终熔值。说明：如果发

15、生误动，则无法修改初、终熔读数，只好重新测量。6.若要读出初熔，按一下初熔读出键，显示屏上数字就是初熔值，但几秒后，显示屏上的数字又转换到终熔值。这样一直可以重复读出。7.谨慎取出测量完毕的毛细管。8.如果要重复测同种样品，那么按一下“置入”键，仪器自动进入起始温度设定，等平衡后重复37的步骤即可。9.如果要测其它物质的熔点，可通过起始温度拔盘重新输入新的起始温度，然后按一下“置入”键重复37的步骤即可。10.一般推荐用户先测量低熔点物质，后测高熔点物质。方案实施实验目的n1了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。n2通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。n3巩固称量、溶解

16、、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。实验原理水杨酸分子中含羟基（OH）、羧基（COOH），具有双官能团。本实验采用以强酸为硫酸1为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的酚羟基发生酰化作用形成酯。反应如下：M=138.12 M=102.09 M=180.15 引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实验选用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂。+乙酰水杨酰水杨酸制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质。本实验用FeCl3检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。杂质中有未反应完酚羟基，遇FeCl3呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的Fe

17、Cl3，无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。三、实验试剂三、实验试剂水杨酸2.00g(0.015mol)，乙酸酐5mL(0.053mol)，饱和NaHCO3(aq)，4mol/L盐酸，浓流酸，冰块，95%乙醇，蒸馏水，1%FeCl3 。四、实验仪器四、实验仪器150mL锥形瓶，5mL吸量管（干燥，附洗耳球），100mL、250mL、500mL烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿，药匙，50mL量筒，烘箱。实验步骤实验步骤（1）在15150mm干净、干燥试管中加入1.00g水杨酸，0.05gNa2CO3，在通风条件下用吸量管量

18、取0.9mL乙酸酐，一并加入。（为使固体都进入试管底部，必须后加乙酸酐）（2）在250mL烧杯水浴加热，控制80-85，至溶解后再加热10min。达到既定温度后固体全部溶解，有气泡生成。事先于100mL烧杯准备12mL冷水，加入4滴盐酸（通风条件下操作，先加水，以免盐酸挥发）（3）趁热将试管中反应物倒入上述烧杯(操作须迅速，以免固体残留试管，冷水无法洗出，影响产率)，冰水浴10min，至晶体完全析出，抽滤，冷水(每次2-3mL)洗两次，压干。（4）95干燥50min(干燥条件需改进)，称量产品m=1.04g备注:碱催化方案乙酰水杨酸产率比酸催化方案高，理论产量1.3g，产率达80%。装置图装置

19、图 图4-3-1普通回流装置1圆底烧瓶；2冷凝管图4-3-2减压过滤装置注意n1）、实验在通风橱中进行，因为乙酸酐具有强烈刺激性，并注意不要粘在皮肤上。n2）、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理。n3）、醋酐要使用新蒸馏的，收集139140的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气中的水，容易分解成乙酸。n4）、要按照书上的顺序加样。否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被氧化。n5）、水杨酸和乙酸酐最好的比例为1：2或1：3n6）、本实验中要注意控制好温度(8590),否则温度过高将增加副产物的生成，如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。n7）、将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大

20、的固体颗粒搅碎，以防重结晶时不易溶解。阿斯匹林的鉴定阿斯匹林的鉴定 外观及熔点纯乙酰水杨酸为白色针状或片状晶体，m.p135136，但由于它受热易分解，因此熔点难测准。各种谱图乙酰水杨酸的红外光谱图乙酰水杨酸的核磁共振碳谱图 乙酰水杨酸的质谱图 实验流程图注释注释【1】若制备阿司匹林的量较大，可采用带电动搅拌器的回流装置。三颈瓶中口安装电动搅拌器，一侧口安装球形冷凝管，另一侧口安装温度计。【2】水杨酸分子内存在氢键，阻碍酚羟基的酰基化反应。反应需加热至150160才能进行。若加入少量浓硫酸，可破坏水杨酸分子内氢键，使反应温度降低到80左右，从而减少副产物的生成。【3】溶解时，加热时间不宜太长，温度不宜过高，否则阿司匹林发生水解。