凝血机制与抗凝药物CJH(PPT).ppt

1、凝血与抗凝药物凝血与抗凝药物 CJHCJHCJHCJH凝血凝血与抗凝血与抗凝血机制机制 分为三个阶段，两个途径（内源性、外源性）第一阶段：凝血酶活酶形成第一阶段：凝血酶活酶形成第二阶段：凝血酶形成第二阶段：凝血酶形成第三阶段：纤维蛋白形成第三阶段：纤维蛋白形成 IIaIIa Ca Ca2+2+VIII VIIIa III VIII VIIIa III Plt-PF Plt-PF3 3 Ca Ca2+2+IIa IIa Xa Xa V Va V Va Ca Ca2+2+正常凝血过程（瀑布学说）PF3（磷脂）凝血酶原凝血酶原(II)(II)凝血酶凝血酶(IIaIIa)纤维蛋白原纤维蛋白原(I)(I

2、)可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 内源性途径内源性途径 胶原等带负电荷表面胶原等带负电荷表面HMWK KHMWK KXIIXII XIIaXIIa 外源性途径外源性途径 组织损伤释放组织损伤释放组织因子（组织因子（IIIIII）XI XIaXI XIaIIaIIa、IXaIXa XIIaXIIa、K K IX IXaIX IXaVIIa VIIVIIa VIIXIIIXIIIXIIIaXIIIa 参加因子参加因子：X X XaXa VIIIVIII、IXIX、XIXI、XII VXII V、X X、II II、I IIII III、VIIVIICaCa2+2+、PF

3、PF3 3Ca2+Ca2+IIaIIaHMWKHMWKPKPK K K 内源性内源性内源性内源性(接触因子接触因子接触因子接触因子)途径途径途径途径外源性外源性外源性外源性(组织因子组织因子组织因子组织因子)途径途径途径途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活内皮损伤诱发血栓形成示意图内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝

4、血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原胶原胶原胶原 组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶IIaIIa血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血酶原凝血酶原凝血酶原凝血酶原II IIADPADPTXATXA2 2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血栓血栓血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维

5、蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集动脉血栓：动脉血栓：血流速度快，更依赖血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主小板为主静脉血栓：静脉血栓：血流速度慢，对血小血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。推荐抗血小板治疗。附壁血栓：附壁血栓：（心房心室中）血栓（心房心室中）血栓较大比较复杂较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预未形成血栓时危险度低，

6、以预防为主，治疗以抗血小板为主防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施以抗凝血因子为主要措施正常抗凝系统正常抗凝系统细胞抗凝机制细胞抗凝机制单核单核-巨噬细胞巨噬细胞 肝细胞肝细胞吞吞 噬噬清清 除除凝血过程有关凝血过程有关 物质和产物物质和产物体液抗凝作用AT-肝素肝素 TFPI a a a a a K a a TF/a 肝素辅因子肝素辅因子 （肝和内皮细胞合成）wTFPI 组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物wAT-抗凝血酶抗凝血酶wPc、Ps 蛋白蛋白C、SwTM血栓调节蛋白血栓调节蛋白Ca2+PC APC+PSa/TM激活激活

7、纤纤溶溶三大抗凝体系外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子组织因子组织因子组织因子组织因子途径抑制物途径抑制物途径抑制物途径抑制物抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII蛋白蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白蛋白蛋白S S常用抗凝药物常用抗

8、凝药物及及抗凝机制抗凝机制 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多个作用靶点，注射VKAs:多个作用靶点，口服LMWHs:多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服现在现在ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素19301930s sATIII+Xa静脉间接静脉间接Xa抑制剂抑制剂20022002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低

9、分子量肝素低分子量肝素19801980s sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林华法林19401940s sXa口服直接口服直接Xa抑制剂抑制剂20082008IIa静脉直接静脉直接凝血酶抑制剂凝血酶抑制剂1990s1990s华法林华法林维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂华法林华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原药理作用机制理作用机制 华法令在肝法令在肝脏微粒体内抑制微粒体内抑制维生素生素K环氧化物氧化物还原原酶，使凝血因子，使凝血因子II、VII、IX、X停留于无活性的前体停留于无活性的前体阶段段维生素生素K促使促使维

10、生素生素K依依赖性凝血因子性凝血因子羧基化基化加速血液凝固加速血液凝固结合于磷脂表面合于磷脂表面在众多的凝血因子中，相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。华法林华法林n半衰期36-42小时n口服后至少12-24小时才出现作用，1-3天达高峰，维持3-4天n与血浆蛋白结合率高（主要是白蛋白，98%99%）n胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现华法林存在。n几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排泄。仅极少量的华法林以原形从肾脏排泄。n华法林的量效关系受遗传和环境因素影响外源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIaXIIaXIIaIXaIXaXaXaIIaIIaVII

11、IaVIIIaVaVa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Xa因子与因子与IIa因子是凝血系统的共同途径因子是凝血系统的共同途径VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子肝素类抗凝药物抗凝机制肝素类抗凝药物抗凝机制外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径XIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白接触性血栓途径接触性

12、血栓途径接触性血栓途径接触性血栓途径XIIaXIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活VIIaVIIa肝素肝素肝素肝素/低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素组织因子组织因子组织因子组织因子抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII抗抗抗抗IIaIIa活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，活性与肝素分子量相关，分子量分子量分子量分子量54005400以上才具有抗以上才具有抗以上才具有抗以上才具有抗IIaIIa活性活性活性活性肝素必须与肝素必须与肝素必须与肝素必须与ATAT及及及及IIaIIa分子分子分

13、子分子结合才能发挥抗结合才能发挥抗结合才能发挥抗结合才能发挥抗IIaIIa作用作用作用作用,为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链肝素分子链肝素分子链肝素分子链IIaAT肝素分子链肝素分子链肝素分子链肝素分子链抗抗抗抗IIaIIa示意图示意图示意图示意图抗抗抗抗XaXa示意图示意图示意图示意图肝素只与肝素只与肝素只与肝素只与ATAT分子结合分子结合分子结合分子结合即可发挥抗即可发挥抗即可发挥抗即可发挥抗XaXa作用作用作用作用,不依赖分子链长度不依赖分子链长度不依赖分子链长度不依赖分子链长度普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相

14、似的抗有相似的抗Xa与抗与抗IIa活性，活性，抗凝血抗凝血酶介介导的的IIa失活需要失活需要三元复合物形成三元复合物形成低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)肝素类抗凝机制肝素类抗凝机制肝素肝素/低分子质量肝素低分子质量肝素1 1、19761976年年Johnson Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于于7000 7000 为低相对分子质量肝素）为低相对分子质量肝素）。2 2、与、与AT-AT-特特异结合，而后抑制异

15、结合，而后抑制a a和和a a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制抑制a a因子，因此低相对分子质量肝素对因子，因此低相对分子质量肝素对a a与与a a因子的抑制作用强度不同因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗相对分子质量越大，抗aa因子活性越强。因子活性越强。3 3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90%90%，半衰期较长，为，半衰期较长，为 3 3 5 h5 h，血小，血小板减少

16、症发生率较低（约板减少症发生率较低（约0.1%0.1%），），PF4 PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。要实验室监测凝血指标。4 4、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。、鱼精蛋白可部分中和低相对分子质量肝素。戊糖（磺达肝癸钠）抗凝作用位点VIIaVIIaVaVaXIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活组织因子组织因子组织因子组织因子 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋

17、白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠19881988年年 SR90107A and later SR90107A and later fondaparinuxfondaparinux19951995年年 开始开始临临床研究床研究 戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺达肝癸钠作用机制示意图磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journa

18、l of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175磺达肝癸钠 作用机制1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，化学合成，不含来源于动物的成分2.以1：1的比例与抗凝血酶（AT）上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，但这种结合是可逆的，磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后，使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍3.并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。此外，磺达肝癸钠与血小板没有相互作用，也不影响出血时间4.抗凝作用不能被鱼精

19、蛋白中和，研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高高 低低 无无2.生物利用度生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板激活血小板 强强 弱弱 无无4.血小板血小板4因子中和因子中和 强强 弱弱 无无5.肝素诱导的血小板减少症（肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性监测抗凝活性 常规常规 非常规非常规 不需要不需要7.骨质疏松症骨质疏松症 高高 低低 无无8.清除方式清除方式 网状内皮网状内皮/肾脏肾脏 网状内

20、皮网状内皮/肾脏肾脏 肾脏肾脏9.半衰期（半衰期（SC)2h 3-5h 17h10.根据体重调整根据体重调整 需要需要 需要需要 不需要不需要11.鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作用位点VIIaVIIaVaVaXIaXIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Mackman N.NATURE.2008;451:914-918组织因子组织因子组织因子组织因子 水蛭素类水蛭素类水蛭素类水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋

21、白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa比伐卢定的理化性质比伐卢定的理化性质抗凝成分抗凝成分:一个20肽的水蛭素衍生片段,分子量：2180,剂型：注射剂GlyAnsArg Pro Ile GluGlu Phe Asp GlyAsnGluGluTryLeuPhe ProGly Gly GlyGly直接的、直接的、特异的、特异的、可逆性抑制可逆性抑制凝血酶凝血酶(a)比伐卢定的作用机制比伐卢定的作用机制凝血酶凝血酶活性部位活性部位水蛭素水蛭素+C-+C-端端活性部位活性部位C N比伐卢定比伐卢定活性部位活性部位C N结合部位结合部位结合部位结合部位结合部位结合部位 因凝血酶可水解本品多肽顺序中因凝血酶可

22、水解本品多肽顺序中 Arg3 和和 Pro4 之间的之间的肽键肽键,使本品失活使本品失活，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。短暂的。GlyAnsArg Pro Ile GluGlu Phe Asp GlyAsnGluGluTryLeuPhe ProGly Gly GlyGly水蛭素类水蛭素类比伐卢定比伐卢定 比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，不与比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，不与比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，不与比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，不与P450P450P450P450作用，作用，作用，作用，在血浆中游离存在，静脉注射后在血浆中游

23、离存在，静脉注射后在血浆中游离存在，静脉注射后在血浆中游离存在，静脉注射后5min5min5min5min可以达峰。以浓度方可以达峰。以浓度方可以达峰。以浓度方可以达峰。以浓度方式延长血清中的活化部分凝血酶时间（式延长血清中的活化部分凝血酶时间（式延长血清中的活化部分凝血酶时间（式延长血清中的活化部分凝血酶时间（aPPT)aPPT)aPPT)aPPT)、凝血时间、凝血时间、凝血时间、凝血时间（TT)TT)TT)TT)、凝血酶原时间（、凝血酶原时间（、凝血酶原时间（、凝血酶原时间（PT)PT)PT)PT)。血清中游离的及血栓中结合。血清中游离的及血栓中结合。血清中游离的及血栓中结合。血清中游离的

24、及血栓中结合的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入的凝血酶均能被抑制，不受血小板释放物质的影响。进入人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常人体内被蛋白酶清除，经肾脏排出，在肾功能正常状态状态状态状态下下下下半衰期为半衰期为半衰期为半衰期为25min25min25min25min。直接直接XaXa抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXI

25、XaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原利伐沙班：利伐沙班：第一个口服直接第一个口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂特异性、竞争性直接抑制Xa因子，以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程另：阿哌沙班、贝曲沙班、其他Xa因子抑制剂Roehrig S et al.J Med Chem 2005;48:59008;Perzborn E et al.J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-

26、唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人人Xa因子与利伐沙班的复合物因子与利伐沙班的复合物各种常用抗凝药物特性抗凝药物抗凝药物抗凝药物抗凝药物代表药物代表药物代表药物代表药物抗凝特性抗凝特性抗凝特性抗凝特性普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素有相似的抗有相似的抗有相似的抗有相似的抗XaXa与抗与抗与抗与抗IIaIIa活性活性活性活性低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素达肝素达肝素达肝素达肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素依诺肝素那曲肝素那曲肝素那曲肝素那曲肝素抗抗抗抗XaXa大于抗大于抗大于抗大于抗IIaIIa活性活性活性活性戊糖戊糖戊糖戊糖磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达

27、肝癸钠 只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性水蛭素类水蛭素类水蛭素类水蛭素类比伐卢定比伐卢定比伐卢定比伐卢定只有抗只有抗只有抗只有抗IIaIIa活性活性活性活性Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175XaXa因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班只有抗只有抗只有抗只有抗XaXa活性活性活性活性 通 过 AT 间 接 作 用 直 接维生素维生素维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂华法林华法林华法林华法林II II、VIIVII、IXIX、X X VIIaVIIaVaVaXIa

28、XIaIXaIXaXaXaIIaIIaVIIIaVIIIa激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活激活Mackman N.NATURE.2008;451:914-918组织因子组织因子组织因子组织因子普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素 水蛭素水蛭素水蛭素水蛭素 磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIIaXIIa 维生素维生素维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂因子受体阻断剂因子受体阻断剂1 1、aa因子可

29、以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮因子可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、内皮细胞、平滑肌细胞等。细胞、平滑肌细胞等。2 2、凝血酶通过蛋白酶活化受体凝血酶通过蛋白酶活化受体-1-1（PAR-1 PAR-1）介导的血小板激活在血栓形成中的）介导的血小板激活在血栓形成中的地位较为重要，地位较为重要，aa因子受体抑制剂通过因子受体抑制剂通过PA R-1 PA R-1 受体抑制受体抑制 PLT PLT 活化，是其抗活化，是其抗凝作用的主要机制。凝作用的主要机制。3 3、凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂 SCH 602539 SCH 602539、SCH 5

30、30348SCH 530348目前处于临床前阶段。目前处于临床前阶段。TF/a TF/a 复合物及抑制剂复合物及抑制剂TFTF是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细是细胞因子超家族的一个成员，存在于脉管系统外的某些细胞表面上。当血管损伤后，胞表面上。当血管损伤后，TFTF可以和血液中的可以和血液中的和和a a因子高因子高特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。特异性、高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。a a因子是一因子是一种弱丝氨酸蛋白酶，但在和种弱丝氨酸蛋白酶，但在和TFTF结合后其酶活性可以增强结合后其酶活性可以增强100 100 万万倍。一旦倍。一旦 TF/TF/a a复

31、合物形成，可以通过内源、外源复合物形成，可以通过内源、外源2 2 种途径触种途径触发凝血级联反应。因此，发凝血级联反应。因此，TF/TF/a a复合物成为抗凝药物研发的靶复合物成为抗凝药物研发的靶标。标。其他抗凝药物其他抗凝药物1 1、a a 因子及抑制剂因子及抑制剂：SB249417 SB249417 是由是由 Glaxo-Smith-Kline Glaxo-Smith-Kline 研发的单克研发的单克隆抗体，隆抗体，可与可与因子的因子的Gla Gla 区域结合抑制其活性。区域结合抑制其活性。TransTech Pharma TransTech Pharma 研发的研发的TTP889TTP889，是口服直接是口服直接a a因子抑制剂。因子抑制剂。2 2、因子及抑制剂：因子及抑制剂：PTX003 PTX003 为为肽酶，由美国肽酶，由美国 University of Minnesota University of Minnesota发明，发明，PepTx PepTx 获得专利。获得专利。PTX003 PTX003 通过调节通过调节PF4 PF4 与血栓调节蛋白相互作用，刺与血栓调节蛋白相互作用，刺激凝血酶介导的蛋白激凝血酶介导的蛋白C C 产生与产生与活化而产生抗凝作用。目前正处于临床前研发活化而产生抗凝作用。目前正处于临床前研发阶段。阶段。